Etude Wink : étude phase 1/2a, visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'oNKord®, une préparation de cellules NK allogéniques prête à l'emploi, cultivée ex vivo, chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë et qui sont en rémission morphologique complète avec une maladie résiduelle mesurable et sans forte indication de greffe de cellules souches.

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë est une maladie dans laquelle les cellules qui se développent normalement en globules blancs deviennent cancéreuses. C’est le type de leucémie le plus fréquent, qui est traité traditionnellement par de la chimiothérapie ou une greffe de cellules souches. Le traitement permet de détruire les cellules cancéreuses, néanmoins on observe de nombreux effets secondaires puisque les patients se retrouvent avec un nombre limité de globules blancs et donc un risque d’infection plus important. Lorsque les cellules du système immunitaire d’un patient ne sont pas assez robustes pour combattre les cellules cancéreuses, la perfusion de cellules NK (Natural Killer) prélevées chez un donneur peut contribuer à une meilleure réponse du système immunitaire du patient. Ainsi, la perfusion veineuse d’un grand nombre de cellules NK pourrait contribuer à la lutte de l’organisme contre les cellules cancéreuses. Les cellules NK peuvent être ainsi être utilisées comme thérapie autonome et complémentaire permettant de multiples options de traitement. oNKord® est un traitement d'immunothérapie à base de cellules NK de première génération. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'innocuité et l'efficacité d'oNKord®, une préparation de cellules NK allogéniques prêtes à l'emploi chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) qui sont en rémission morphologique complète (CR) avec une maladie résiduelle mesurable (MRM) et qui ne procèdent pas actuellement à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT). Les patients recevront un régime de conditionnement lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine (Cy/Flu) suivi de jusqu'à 3 perfusions oNKord® à 4 jours d'intervalle. Durant la première phase de l'essai (étape d'escalade de dose) qui est conçue pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité, les patients recevront jusqu'à 3 perfusions d'oNKord®, à 4 jours d'intervalle. Durant la seconde phase de l'essai (étape d'expansion) les patients recevront le oNKord® à la dose validée durant la première phase. Tous les sujets traités avec oNKord® seront suivis jusqu'à 12 mois après le début du traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4404
• EudraCT/ID-RCB : 2019-003686-17
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04632316

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A prospective phase I/IIa, open-label, multicentre trial to evaluate the safety and efficacy of oNKord®, an off-the-shelf, ex vivo-cultured allogeneic NK cell preparation, in subjects with acute myeloid leukaemia who are in complete morphologic remission with measurable residual disease and without a strong indication for stem cell transplantation.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1/2 a&nbsp;; prospective, en ouvert, simple bras et multicentrique.<p><br></p>Les patients reçoivent un régime de conditionnement lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine (Cy/Flu) suivi de jusqu'à 3 perfusions oNKord® à 4 jours d'intervalle.<p><br></p>Durant la phase 1 (étape d'escalade de dose) les patients reçoivent jusqu’à 3 perfusions d'oNKord®, à 4 jours d'intervalle, dans 3 cohortes de 3 sujets.<p><br></p>Durant la phase 2a (étape d'expansion) les patients reçoivent le oNKord® à la dose validée en phase 1.<p><br></p>Tous les patients traités avec oNKord® sont suivis jusqu'à 12 mois après le début du traitement.&nbsp;

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et la tolérabilité et évaluer l'efficacité.

Objectifs secondaires :

• Sécurité et tolérabilité du traitement global de l'essai.
• Evaluer l'efficacité du traitement global de l'essai sur la survie sans événement.
• Evaluer l'efficacité sur l'incidence cumulée des rechutes.
• Evaluer l'efficacité sur la durée de la réponse.
• Evaluer l'efficacité sur la survie globale.
• Evaluer la qualité de vie.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Sujets ayant un diagnostic de LAM et de néoplasmes précurseurs apparentés selon la classification OMS 2016 (à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire), y compris la LAM secondaire après une maladie hématologique antérieure (par ex. syndrome myélodysplasique) et LAM liée au traitement.
• Sujets qui ont obtenu une RC morphologique, y compris une RCi et une rémission clinique complète, avec une MRD documentée lors du dépistage, telle qu'évaluée par le MFC centralisé, après un ou deux cycles de chimiothérapie d'induction de la rémission et qui ont terminé une chimiothérapie de consolidation ou qui ont obtenu une RC morphologique avec une MRD documentée avec agents hypométhylants ou autres traitements appropriés pertinents.
• Sujets qui ne procèdent pas actuellement (au moment du dépistage) à l'allo-HSCT.
• Espérance de vie ≥ 6 mois au dépistage.
• Fonction hépatique: bilirubine totale sérique < 2,0 mg/dl, sauf si elle est due au syndrome de Gilbert et transaminase ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction rénale: créatinine sérique ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
• Statut Karnofsky ≥ 50%.
• Séropositivité pour l'EBV.
• Les sujets masculins avec des partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après le traitement d'essai, ou avoir subi une vasectomie réussie au moins 6 mois avant l'entrée dans l'essai (confirmé par une analyse du sperme ).
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après le traitement d'essai.
• Affiliation à un régime national d'assurance maladie.
• Consentement éclairé écrit signé.

Critères de non inclusion :

• Sujets ayant déjà reçu une GCSH allogénique.
• Sujets atteints de leucémie promyélocytaire aiguë.
• Le diagnostic de toute tumeur maligne antérieure ou concomitante est un critère d'exclusion, sauf lorsque le sujet a terminé le traitement (chimiothérapie et/ou chirurgie et/ou radiothérapie) à visée curative pour cette tumeur maligne au moins 6 mois avant l'inscription.
• Crise blastique de la leucémie myéloïde chronique.
• Affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par ex. diabète non contrôlé, hypertension non contrôlée, infection active ou non contrôlée) y compris des valeurs de laboratoire anormales, qui pourraient compromettre le respect du protocole d'essai ou entraîner des risques de sécurité inacceptables.
• Allergie connue à l'un des composants d'oNKord® (par exemple, le diméthylsulfoxyde [DMSO]) ou à l'un des médicaments à administrer dans le schéma préparatoire à la perfusion d'oNKord®.
• Contre-indication à l'un des médicaments à administrer dans le cadre du régime de conditionnement ou de la perfusion oNKord®. Cela comprend la Cy, la grippe et les médicaments associés à la prophylaxie des EI.
• Infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois suivant l'entrée à l'essai.
• Fonction ventriculaire gauche réduite avec une fraction d'éjection < 40 % telle que mesurée par un scanner à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (écho) dans les 28 jours précédant le dépistage.
• Angine de poitrine instable.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Arythmies cardiaques instables.
• Dysfonctionnement pulmonaire tel que défini par une saturation en oxygène < 90 % à l'air ambiant. Le test de la fonction pulmonaire (PFT) n'est requis qu'en cas de déficiences symptomatiques ou antérieures connues dans les 28 jours précédant le dépistage - avec une fonction pulmonaire < 50 % de la capacité de diffusion pulmonaire corrigée du monoxyde de carbone (DLCO) et du volume expiratoire maximal en 1 seconde ( VEMS1).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou plaie majeure qui n'est pas complètement cicatrisée.
• Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant le dépistage.
• Médicaments immunosuppresseurs pour les maladies concomitantes. Le sujet doit être en mesure d'arrêter la prednisone ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pendant au moins 3 jours avant le début du régime Cy/Flu.
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Infections actives (virales, bactériennes ou fongiques) qui nécessitent un traitement spécifique. Le traitement anti-infectieux aigu doit avoir été terminé dans les 14 jours précédant le traitement d'essai.
• Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Sujets qui subissent ou suivront une chimiothérapie (y compris les HMA), une radiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie qui ne peut pas être terminée ou arrêtée au moins 1 semaine avant le début du régime de conditionnement Cy/Flu.
• Utilisation d'autres médicaments/thérapies expérimentaux dans les 3 semaines précédant le traitement d'essai (dans les 6 semaines dans le cas de médicaments/thérapies à longue demi-vie) ou participation à un essai clinique interventionnel concomitant.
• Toute condition médicale concomitante grave, médicament ou thérapie qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, compromettre la participation à l'essai.
• Sujets sous mesure de protection légale (tutelle, tutelle ou sauvegarde de justice) et/ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences et procédures de ce procès.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence cumulée des événements indésirables et l'incidence cumulée de la réponse MRD.