Étude WO41535 : étude de phase 3, randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance d’un traitement adjuvant associante atézolizumab et bévacizumab par rapport à la surveillance active, chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire à haut risque de récidive après résection chirurgicale ou ablation complète.

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer primitif du foie qui se développe, dans la grande majorité des cas, à partir des cellules du foie déjà endommagées par une maladie chronique ou une cirrhose. Le CHC représente environ 80% de l’ensemble des tumeurs primitives ou secondaires du foie. Le CHC représente le 5ème cancer le plus fréquent dans le monde. L’atézolizumab est un anticorps qui agit en bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire. Le bévacizumab est un anticorps monoclonal recombinant qui bloque l’angiogenèse en inhibant le récepteur au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF-A). Il prive ainsi la tumeur d’apport en éléments vitaux pour sa croissance et sa progression. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’un traitement adjuvant par atézolizumab en association avec le bévacizumab par rapport à la surveillance active chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire à haut risque de récidive après résection chirurgicale ou ablation complète et qui présentent un risque élevé de récidive de la maladie. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront l’atézolizumab et le bévacizumab, tous les 21 jours jusqu’à 17 fois ou jusqu’à rechute ou intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe seront activement surveillés. En cas de rechute, les patients pourront bénéficier du même traitement que les patients du 1er groupe jusqu’à 2ème rechute ou intolérance au traitement. Les patients qui suspendent ou arrêtent le bévacizumab en raison d’effets secondaires, pourront poursuivre leur traitement par atézolizumab seul en absence de rechute. En cas d’arrêt de l’atézolizumab, le bévacizumab doit également être arrêté. Des prélèvements d’échantillon de biopsie tumorale au moment de la confirmation de la récidive par radiographie seront à effectuer, sauf si cela est cliniquement impossible, pour évaluer les biomarqueurs du tissu tumoral liés aux mécanismes de résistance acquise et de récidive de la maladie ainsi que le bénéfice clinique de l’atézolizumab plus bévacizumab. Les patients effectueront des évaluations par imagerie selon un calendrier défini pendant l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4175
• EudraCT/ID-RCB : 2019-002491-14
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04102098

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert évaluant l’atézolizumab (anticorps anti-PD-L1) en association au bévacizumab versus la surveillance active comme traitement adjuvant chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire à haut risque de récidive après résection chirurgicale ou ablation.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab et du bévacizumab, en IV à J1. Ce traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 17 cures en absence de progression ou de toxicité inacceptable. - Bras B (contrôle) : les patients bénificient d’une surveillance active pendant 12 mois. En cas de récidive, les patients sont traités par atézolizumab et bévacizumab jusqu’à toxicité inacceptable ou deuxième récidive de la maladie. Après 12 mois de traitement ou de surveillance, les données sur la récidive, la survie et les traitements anticancéreux ultérieurs sont recueillies tous les 3 mois jusqu’au décès (sauf si le patient retire son consentement ou que le promoteur met fin à l’étude). Les patients qui suspendent ou arrêtent le bévacizumab en raison d’événements indésirables peuvent poursuivre leur traitement par atézolizumab en monothérapie tant qu’ils ne répondent pas au critère de récidive du CHC et après discussion avec le responsable médical. En cas d’arrêt de l’atézolizumab, le bévacizumab doit également être arrêté. Des prélèvements d’échantillon de biopsie tumorale au moment de la confirmation radiographique de la récidive de la maladie sont à effectuer, sauf si cela est cliniquement impossible, pour évaluer les biomarqueurs du tissu tumoral liés aux mécanismes de résistance acquise et de récidive de la maladie ainsi que le bénéfice clinique de l’atézolizumab plus bévacizumab. Des évaluations par imagerie selon un calendrier défini pendant l’étude sont effectuées.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité de l’association atézolizumab plus bévacizumab versus la surveillance active.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie globale.
• Evaluer la survie sans récidive.
• Estimer le délai jusqu’à récidive de la maladie (TTR).
• Comparer les taux de survie sans récidive déterminée par le centre de revue indépendant et par l’investigateur.
• Evaluer le délai jusqu’à propagation extra-hépatique (EHS) ou invasion macrovasculaire.
• Évaluer la tolérance de l’association atézolizumab plus bévacizumab versus la surveillance active (NCI CTCAE v5.0).
• Caractériser le profil pharmacocinétique de l’atézolizumab administré en association avec le bévacizumab.
• Évaluer la réponse immunitaire à l’atézolizumab.
• Evaluer les effets potentiels des ADA.
• Identifier et évaluer les biomarqueurs prédictifs d’une réponse au traitement à l’étude.
• Evaluer la qualité de vie des patients.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) traité par une résection ou une ablation (RFA ou MWA uniquement) curative.
• Rétablissement complet de la résection chirurgicale ou de l’ablation dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Haut risque de récidive du CHC après résection ou ablation.
• Pour les CHC traité par résection, disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral représentatif à l’inclusion qui répond aux critères suivants : échantillon de tumeur réséquée, fixé au formol et inclus dans un bloc en paraffine (de préférence) ou au moins 15 lames contenant des séries de coupe fraîchement obtenues non colorées doit/doivent être soumis avec le rapport d’anatomopathologie associé dans les 4 semaines suivant la randomisation. Remarque : pour les patients ayant un CHC traité par ablation, la soumission d’un échantillon tumoral est encouragée, mais pas obligatoire.
• Diagnostic documenté de CHC ayant été traité par une résection ou ablation (RFA ou MWA uniquement) complète tel que décrit ci-dessous : les CHC traité par résection doivent avoir une confirmation histologique documentée de marges chirurgicales négatives (R0) documentée dans un rapport pathologique. Les patients avec des marges de résection microscopiquement positives [R1] ou largement positives [R2] ou des marges de résection inconnues seront exclus de l’étude ; les patients CHC traité par ablation doivent avoir une preuve documentée de réponse complète radiologique, ainsi que la disparition de l’augmentation artérielle intra tumorale dans toutes les lésions traitées ; tous les patients doivent avoir une évidence d’absence de la maladie documentée dans les 4 semaines précédant la randomisation par un examen physique complet, des images radiographiques et un examen pathologique (pour la résection uniquement), sans preuve ultérieure de maladie résiduelle ou récidivante avant la randomisation. Une série exhaustive d’images radiographiques à l’inclusion (procédure post-curative) accompagné du rapport doivent être disponibles pour le transfert sur la plateforme centralisée du promoteur avant la randomisation.
• Réalisation d’une œsophago-gastro-duodénoscopie soit avant la résection ou l’ablation dans le cadre du bilan préopératoire soit pendant la sélection (c’est-à-dire, après la résection ou l’ablation), et les varices de toutes tailles doivent être évaluées et traitées conformément aux pratiques standards avant la randomisation.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Statut Child-Pugh de classe A.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L (sans transfusion) et hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients peuvent recevoir une transfusion pour répondre à ce critère).
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA ≤ 1,5 x LNS (pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant).
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 3 x LNS, phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS, albumine ≤ 2,8 g/dL et transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : calcémie ≤ 1,5 mmol/l, calcium ≤ 12 mg/dl ou calcium sérique corrigé ≤ LSN.
• Protéinurie à la bandelette réactive < 2+ (dans les 7 jours précédant le premier jour du traitement à l’étude). Les patients qui présentent une protéinurie ³ 2 + (bandelette réactive) à la visite d’inclusion devront réaliser un test de protéinurie sur les urines de 24 heures, et le résultat doit être < 1 g de protéines en 24 heures.
• Rétablissement complet dans les 4 semaines précédant la randomisation pour les patients ayant reçu une TACE post-opératoire, incluant : ASAT et ALAT ≤ 5 x LNS et bilirubine totale ≤ 3 mg/dL ; résolution des manifestations du syndrome post-embolisation (fièvre, nausées, vomissements et douleurs abdominales) à un grade 1 (NCI CTCAE V5.0) ; absence d’événement médical significatif (hémorragie gastrointestinale [GI], événements cardiaques, syndrome hépato-rénal) pendant ou après la procédure TACE.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d’atézolizumab pour les femmes et 6 mois après la dernière administration de bévacizumab pour les hommes et les femmes.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Critère supplémentaire d’inclusion lors du « crossover » pour les patients du bras B : Récidive non équivoque documentée selon EASL Clinical Practice Guidelines ou selon les critères RECIST v1.1, confirmé par l’IRF ; Rétablissement complet après la résection chirurgicale ou l’ablation dans les 4 semaines le traitement pour les patients du Bras B ayant eu une résection chirurgicale ou une ablation lors de cette première récidive ; Échantillon tumoral représentatif obtenu au moment de la récidive pour une recherche exploratoire de biomarqueur ; Après réalisation des évaluations de la récidive par l’investigateur et par l’IRF, la confirmation pour le « crossover » doit être reçue du responsable médical.

Critères de non inclusion :

• Maladie auto-immune (ou déficience immunitaire) active ou ancienne, y compris notamment : myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, syndrome des anticorps anti-phospholipides, maladie de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes : antécédent d’hypothyroïdie d’origine auto-immune sous hormonothérapie substitutive ; diabète de Type 1 contrôlé sous insulinothérapie ; eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo, uniquement associé à des manifestations dermatologiques (rhumatisme psoriasique exclus), si l’éruption < 10 % du corps, si la maladie est contrôlée à l’inclusion et nécessite uniquement l’administration locale de corticoïdes d’activité faible, si pas d’exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente nécessitant un traitement par psoralène plus rayons ultraviolets A, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine oraux ou corticoïdes d’activité forte ou d’administration orale dans les 12 mois précédant le premier jour du traitement à l’étude.
• Invasion macro-vasculaire majeure (gros vaisseaux) de la veine porte (Vp3 ou Vp4) ou invasion macro-vasculaire, quel que soit le grade, dans la veine hépatique ou la veine cave inférieure. Remarque : les patients présentant une invasion vasculaire mineure de la veine porte (Vp1 ou Vp2) détectée par imagerie ou examen pathologique pourront être inclus.
• Tuberculose active.
• Antécédents d’encéphalopathie hépatique.
• Antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive.
• Antécédents d’hémoptysie (≥ 2,5 ml de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le premier jour du traitement à l’étude.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie obstructive (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse ou idiopathique ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive à la TDM thoracique de sélection.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-oesophagienne, perforation GI ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le premier jour du traitement à l’étude.
• Événements hémorragiques antérieurs dus à des varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou traitées de manière incomplète dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le premier jour du traitement à l’étude, y compris, notamment, ulcère gastrique peptique, diverticulite ou colite.
• Ascite cliniquement significative.
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l’absence de traitement anticoagulant).
• Signes d’air libre dans l’abdomen, non explicables par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Plaie grave ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Antécédents de cancer autre que le CHC dans les 5 ans précédant la visite de sélection, à l’exception des cancers à faible risque de métastases ou de décès (par. ex., taux de survie globale à 5 ans > 90 %), correctement traités tels qu’un carcinome in situ du col utérin, un cancer de la peau (sauf un mélanome), un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l’utérus au stade 1.
• Maladie cardiovasculaire significative dont insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2, infarctus du myocarde ou AVC dans les 3 mois précédant le premier jour du traitement à l’étude, arythmie non contrôlée ou angor instable.
• Hypertension artérielle mal contrôlée (définie comme une tension artérielle [TA] systolique > 150 mmHg et/ou une TA diastolique > 100 mmHg), basée sur la moyenne d’au moins trois lectures de TA au cours de deux sessions ou plus Un traitement antihypertenseur pour parvenir à ces valeurs est autorisé.
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme de l’aorte nécessitant un geste chirurgical ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le premier jour du traitement à l’étude.
• Administration de plus d'un cycle de TACE en adjuvant après résection chirurgicale.
• Traitement par antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou en IV dans les 2 semaines précédant le premier jour du traitement à l’étude. Les patients sous antibiothérapie prophylactique (par ex. en prévention d’une infection urinaire ou d’une poussée aiguë de bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles.
• Administration d’un traitement expérimental dans les 4 semaines précédant le premier jour du traitement à l’étude.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le premier jour du traitement à l’étude, ou nécessité prévisible d’un tel vaccin pendant le traitement par atézolizumab ou dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d’atézolizumab.
• Prise actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le premier jour du traitement à l’étude) d’aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement actuel ou récent par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel ou cilostazol.
• Prise actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le 1er jour du traitement à l’étude) d’anticoagulants, par voie orale ou parentérale, ou d’agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (et non prophylactiques). L’anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d’accès veineux est autorisée à condition que l’activité de l’agent ait pour résultat un INR < 1,5 x LSN et que le TCA se trouve dans les limites normales (selon les normes institutionnelles) dans les 14 jours précédant le premier jour du traitement à l’étude. L’usage préventif d’héparine de bas poids moléculaire (enoxaparine 40 mg/jour) est autorisé. Toutefois, l’utilisation de traitements oraux directs anticoagulants tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n’est pas recommandée en raison du risque d’hémorragie.
• Tout traitement pour le CHC avant résection ou ablation, y compris traitement systémique (incluant des agents expérimentaux) et traitement locorégional tel que la TACE. L’utilisation antérieure de traitements à base de plantes ou de médecine traditionnelle chinoise ayant une activité anticancéreuse décrite dans la notice est autorisée, mais ces traitements doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la randomisation et sont interdits pendant l’étude. L’embolisation de la veine portale pour augmenter la fonction hépatique résiduelle avant la chirurgie est autorisée.
• Traitement chronique quotidien par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). La prise occasionnelle d’AINS pour soulager des symptômes tels qu’un mal de tête ou une fièvre est autorisée.
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
• Patients sur liste d’attente pour une transplantation hépatique.
• Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs des checkpoints (points de contrôle) immunitaires, notamment anticorps anti CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Traitement par des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais non limité aux interférons et interleukine-2) dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies d’élimination du médicament (selon l’échéance la plus longue), avant le premier jour du traitement à l’étude.
• Traitement par immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais non limité aux corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur a de nécrose tumorale(anti-TNF-a) dans les 2 semaines précédant le premier jour du traitement à l’étude ou nécessité prévisible d’immunosuppresseurs systémiques au cours du traitement à l’étude, avec les exceptions suivantes : Les patients qui ont reçu un traitement d'attaque par immunosuppresseurs à faibles doses ou un traitement ponctuel par immunosuppresseurs systémiques (par ex., 48 heures de corticoïdes pour une allergie à un produit de contraste) sont éligibles, après confirmation du Responsable médical. Les patients ayant reçu des minéralocorticoïdes (p. ex., fludrocortisone), des corticoïdes en raison d’une bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’un asthme, ou des faibles doses de corticoïdes contre une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénale sont éligibles pour l’étude.
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l’exception de la pose d’un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant le premier jour du traitement à l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le premier jour du traitement à l’étude, ou nécessité prévisible d’une procédure chirurgicale majeure pendant l’étude.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le premier jour du traitement à l’étude, y compris notamment les hospitalisations pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère.
• Hypersensibilité connue aux produits contenant des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) ou à l’un des composants contenus dans les formulations de l’atézolizumab ou du bévacizumab.
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Inaptitude à respecter le protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur.
• Toute autre maladie, dysfonction métabolique, anomalie de l’examen clinique, ou anomalie des constantes biologiques pouvant contre-indique l’utilisation d’un médicament expérimental, pouvant gêner l’interprétation des résultats ou pouvant exposer le patient à un haut risque de complications dues au traitement.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive au screening. Pour les patients présentant une infection active par le VHB : charge virale (ADN du VHB) ≥ 500 IU/ml lors de la sélection, instauration d’un traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de poursuivre le traitement anti-VHB pendant l’étude (selon les normes de soins actuels ; par ex., entecavir). Les patients infectés par le VHC, soit une infection résolue (comme en témoigne l'anticorps détectable) soit une infection chronique (comme en témoigne l'ARN du VHC détectable), sont éligibles. Les patients ayant un antécédent d’infection au VHC, mais ayant une PCR (réaction de chaîne polymérase) négative pour l’ARN du VHC seront considérés comme non infectés par le VHC.
• Femme enceinte, en cours d’allaitement ou qui envisagent une grossesse pendant l’étude ou dans les 5 mois suivant la dernière administration d’atézolizumab ou dans les 6 mois suivant la dernière administration de bévacizumab.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans récidive.