Etude WO42178: étude de phase 2 évaluant l'efficacité et la tolérance de thérapies proposées en fonction des résultats de biomarqueurs chez des patientes ayant des tumeurs épithéliales rares de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéales primaires persistantes ou en rechute.

Résumé

On estime à environ 5 200 le nombre de nouveaux cas de cancers de l’ovaire en 2018 en France. Il s’agit du 8e cancer le plus fréquent chez les femmes. On parle de cancer épithélial de l’ovaire lorsqu’une cellule de l’ovaire initialement normale se transforme et se multiplie de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. L'histologie la plus fréquente, le cancer séreux épithélial de l'ovaire de haut grade ainsi que les cancers de la trompe de Fallope et du péritoine présentent des caractéristiques cliniques communes. Le traitement de première intention, lorsque cela est possible, est de retirer la tumeur par chirurgie, associée à une chimiothérapie pour éradiquer les cellules cancéreuses qui n’ont potentiellement pas été enlevées. Le diagnostic est souvent réalisé à partir d’une biopsie, un prélèvement du tissu tumoral, qui va être analysé afin d’observer la présence ou non de cellules cancéreuses. De manière intéressante, on s’est aperçue que les cellules cancéreuses ne sont pas forcément identiques d’une personne à une autre, ces cellules expriment ainsi des marqueurs spécifiques. En effet, il existe des sous-types de cancer, chacun ayant des modifications particulières au niveau de ses cellules cancéreuses. La caractérisation des différents marqueurs permet d’ouvrir la voie à des traitements plus spécifiques, des traitements plus personnalisés, en fonction des biomarqueurs exprimés par la cellule cancéreuse. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et l'innocuité de plusieurs traitements sélectionnés en fonction de l’expression de biomarqueurs tumoraux chez les patientes atteintes de tumeurs épithéliales rares de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéales primaires persistantes ou en rechute. Les patientes seront ainsi réparties dans différents groupes de traitements en fonction des biomarqueurs : Les patientes du 1er groupe recevront de l’ipatasertib plus paclitaxel, jusqu’à la progression ou apparition d’une intolérance inacceptable. Les patientes du 2ème groupe recevront du cobimetinib, jusqu’à la progression ou apparition d’une intolérance inacceptable. Les patientes du 3ème groupe recevront du trastuzumab emtansine, jusqu’à la progression ou apparition d’une intolérance inacceptable. Les patientes du 4ème groupe recevront de l’atezolizumab plus bevacizumab, jusqu’à la progression ou apparition d’une intolérance inacceptable. Les patientes qui présenteront une progression de la maladie, une perte du bénéfice clinique ou une toxicité inacceptable pendant le traitement dans un bras et qui ont un profil de biomarqueurs qui leur permettent d’entrer dans un autre bras ouvert pourront être sélectionnées en vue de leur inclusion dans le bras ouvert correspondant. Après l’interruption du traitement, les informations sur le statut de la survie et les nouveaux traitements anticancéreux sont recueillies jusqu’au décès, sauf retrait de consentement ou fin d’étude décidée par le promoteur.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004717
• EudraCT/ID-RCB : 2020-004936-72
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04931342

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase II, en ouvert, multicentrique, évaluant l'efficacité et la tolérance de thérapies proposées en fonction des résultats de biomarqueurs chez des patientes atteintes de tumeurs ovariennes épithéliales rares persistantes ou en rechute.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2 en ouvert, multicentrique. Les patientes sont présélectionnées en fonction de leur profil de biomarqueurs tumoraux et attribuées à un bras de traitement ouvert. - Bras Ipat + Pac : les patientes reçoivent de l’ipatasertib PO de J1 à J21 de chaque cure, plus paclitaxel IV à J1, J8 et J15 de chaque cure, jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie. Le traitement sera répété par cure de 4 semaines. - Bras Cobi : les patientes reçoivent du cobimetinib PO un fois par jour de J1 à J21 de chaque cure, jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie. Le traitement sera répété par cure de 4 semaines. - Bras T-DM1: les patientes reçoivent du trastuzumab emtansine IV à J1 de chaque cure, jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie. Le traitement sera répété par cure de 3 semaines. - Bras Atezo + Bev : les patientes reçoivent de l’atezolizumab IV plus bevacizumab IV à J1 de chaque cure, jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie. Le traitement sera répété par cure de 3 semaines. Les patientes qui présentent une progression de la maladie, une perte du bénéfice clinique ou une toxicité inacceptable pendant le traitement dans un bras et qui ont un profil de biomarqueurs qui leur permettent d’entrer dans un autre bras ouvert pourront être sélectionnées en vue de leur inclusion dans le bras ouvert correspondant. Après l’interruption du traitement, les informations sur le statut de la survie et les nouveaux traitements anticancéreux sont recueillies jusqu’au décès, sauf retrait de consentement ou fin d’étude décidée par le promoteur.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité des thérapies en fonction des biomarqueurs tumoraux.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer la survie globale.
• Faire évaluer les différents les objectifs secondaires par un comité de revue indépendant.
• Evaluer le délai de survenue de la progression de la maladie.
• Evaluer le délai de la première prise de traitement anticancéreux non requis par le protocole.
• Evaluer le délai de la première prise d'un second traitement anticancéreux non requis par le protocole.
• Evaluer l'incidence et sévérité des événements indésirables.
• Caractériser la concentration d'atezolizumab sérique.
• Caractériser la prévalence des anticorps anti-médicaments (ADAs) à l’inclusion et incidence des ADAs anti-atezolizumab pendant l’étude.
• Evaluer la relation entre le statut des ADAs anti-atezolizumab et les critères d’évaluation de l’efficacité, de la tolérance et / ou pharmacocinétique.
• Evaluer la relation entre les biomarqueurs dans le sang, le plasma, le sérum et/ou le tissu tumoral et l’activité clinique ou d’autres critères d’évaluation de biomarqueurs.

Critères d’inclusion :

• Femme, âgée ≥ 18 ans.
• Cancer épithélial de l’ovaire (CEO) persistant ou récidivant, confirmé par histologie, non éligible à un traitement curatif par chirurgie.
• Maladie mesurable (au moins une lésion cible) selon les critères RECIST v1.1.
• Traitement antérieur par une à quatre lignes de traitement antimitotique, dont au moins une à base de platine.
• Maladie résistante au platine.
• Au moment de la présélection, soumission d’un échantillon tumoral représentatif de la tumeur, pour la réalisation dune analyse moléculaire centrale (test NGS obligatoire destiné à déterminer l’affectation aux bras de traitement) et qui pourra être utilisé pour l’analyse exploratoire des biomarqueurs.
• Au moment de la présélection, soumission de lames colorées avec le compte rendu de d’histopathologie associée pour analyse par le comité central de pathologistes.
• Indice de performance ECOG de 0 à 1.
• Capacité à se conformer au protocole de l’étude.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/L.
• Fonction hépatologique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, albumine ≥ 25 g/L.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50mL/min.
• Pour les patientes du bras Ipat + Pac : glycémie totale à jeun ≤ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) et hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤7,5 %.
• INR et TCA ≤ 1,5 x LSN ou protocole anticoagulant stable.
• Pour les femmes en âge de procréer : acceptation de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser une contraception et de renoncer à tout don d’ovocytes.
• Affiliées à la Sécurité Sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Critères de non-inclusion généraux:
• Femmes enceintes ou allaitantes ou qui envisagent de débuter une grossesse ou d’allaiter pendant l’étude.
• Maladie réfractaire primaire au platine.
• Diagnostic histologique de cancer séreux ou endométrioïde de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif.
• Diagnostic actuel de tumeur épithéliale de l’ovaire « borderline ».
• Diagnostic actuel de tumeur non épithéliale de l’ovaire.
• Diagnostic actuel de cancer primitif de l’endomètre synchrone.
• Antécédent de cancer primitif de l’endomètre sauf si Stade IA et pas d'envahissement lymphovasculaire et sous-type de bas grade..
• Antécédent de cancer au cours des 5 ans précédant la sélection, à l’exception du cancer évalué dans cette étude et de cancer à risque négligeable de métastases ou de décès.
• Épanchement pleural ou péricardique incontrôlé, ou ascite nécessitant des drainages récurrents.
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique.
• Métastases du Système nerveux central (CNS) symptomatiques, non traitées ou en progression active.
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Douleurs non contrôlées du fait de la tumeur.
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic au cours des 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou anticipation du besoin de recourir à une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
• Toutes autres maladies, troubles métaboliques, anomalie à l’examen physique ou anomalie des tests cliniques de laboratoire contre-induquant l’utilisation d’un médicament expérimental, peut affecter l’interprétation des résultats ou exposer la patiente à un risque élevé de complications dues au traitement.
• Infection sévère au cours des 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, y compris, sans s’y limiter aux hospitalisations pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère, ou toute infection active qui, selon l’investigateur, pourrait avoir un impact sur la sécurité de la patiente.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Traitement par chimiothérapie, radiothérapie, anticorps ou autre immunothérapie, thérapie génique, vaccin ou traitement expérimental au cours des 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par un médicament hormonal au cours des 14 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude.
• Toxicité du traitement antérieur non revenue à un grade de 1 ou mieux, à l’exception de l’alopécie quel qu’en soit le grade.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Critères de non-inclusion pour le bras Ipat + Pac:
• Antécédent de diabète de type 1 ou de type 2 nécessitant de l’insuline.
• Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie de grade ≥ 2 non contrôlée ou non traitée.
• Antécédent de maladie inflammatoire de l’intestin active ou d’inflammation intestinale active.
• Maladie pulmonaire ou antécédent d’infections opportunistes.
• Consommation d’aliments, de compléments ou de médicaments qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs puissants ou modérés de l’enzyme CYP3A4 au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par un inhibiteur d’AKT.
• Antécédent de syndrome de malabsorption ou d’une autre affection susceptible d’interférer avec l’absorption entérale ou entraînant une impossibilité ou un refus d’avaler des comprimés.
• Antécédent cliniquement significatif connu de maladie hépatique compatible avec une classe Child-Pugh B ou C, incluant une hépatite virale ou autre hépatite active, un abus actuel de drogues ou d’alcool ou une cirrhose.
• Antécédent ou présence d’anomalies de l’ECG, cliniquement significatives selon l’investigateur.
• Insuffisance cardiaque de classe II ou plus selon la classification de la New York Heart Association.
• Angor instable actuel ou antécédent d’infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant l’instauration du traitement à l’étude.
• Nécessité d’une corticothérapie > 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d’un autre corticoïde anti-inflammatoire ou immunosuppresseur pour une maladie chronique.
• Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT corrigé > 480 ms selon la formule de Fridericia (QTcF) lors de la sélection.
• Hypersensibilité connue ou contre-indication à l’un des composants de l’ipatasertib ou du paclitaxel, dont l’excipient du paclitaxel excipient ricinoléate de macrogolglycérol.
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Critères de non-inclusion pour le bras Cobi:
• Traitement antérieur par un inhibiteur de MEK.
• Antécédent ou signe de pathologie rétinienne découvert lors de l’examen ophtalmologique, considéré comme un facteur de risque de décollement de la rétine neurosensorielle, de choriorétinopathie séreuse centrale, d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.
• FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement.
• Angor instable ou angor de novo au cours des 3 mois précédant le début du traitement à l’étude, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l’étude ou insuffisance cardiaque de classe II ou plus.
• Hypertension mal contrôlée.
• Antécédent ou présence d’anomalies de l’ECG.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des composants de la formulation du cobimetinib.
• Antécédent de syndrome de malabsorption ou d’une autre affection susceptible d’interférer avec l’absorption entérale ou entraînant une impossibilité ou un refus d’avaler des comprimés.
• Antécédent ou signe de diathèse hémorragique héréditaire ou d'une coagulopathie importante à risque hémorragique.
• Tout saignement ou hémorragie de grade ≥ 3 au cours des 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédent d’accident vasculaire cérébral, de déficit neurologique ischémique réversible ou d’accident ischémique transitoire au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Consommation d’aliments, de compléments ou de médicaments qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs puissants ou modérés de l’enzyme CYP3A4 au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Critères de non-inclusion pour le bras T-DM1:
• Antécédent d’exposition aux doses cumulées suivantes d’anthracyclines: Doxorubicine ou Doxorubicine liposomale > 500 mg/m², Épirubicine > 720 mg/m², Mitoxantrone > 120 mg/m², Idarubicine > 90 mg/m².
• Traitement antérieur par un agent ciblant HER2.
• Antécédent d’hypersensibilité sévère aux composants de la formulation de trastuzumab emtansine.
• Dysfonctionnement cardiopulmonaire (hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque symptomatique, infarctus ou angor instable, dyspnée au repos, arythmie grave non contrôlée).
• Antécédent cliniquement significatif de maladie hépatique, dont cirrhose, abus actuel d’alcool, hépatopathies auto-immunes ou cholangite sclérosante.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumonie d’origine médicamenteuse, ou pneumonie idiopathique, ou preuve d’une pneumonie active sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique réalisée à la sélection.
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Critères de non-inclusion pour le bras Atezo + Bev:
• Maladie auto-immune ou déficience immunitaire active ou ancienne.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive à la tomodensitométrie (TDM) thoracique de sélection.
• Tuberculose active.
• Traitement par antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou en IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou nécessité prévisible d’un tel vaccin pendant le traitement par atezolizumab ou dans les 5 mois qui suivent la dernière dose d’atezolizumab..
• Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, notamment anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Traitement par des agents immunostimulants systémiques au cours des 4 semaines ou 5 demi-vies d’élimination du médicament, avant le début du traitement à l'étude.
• Traitement par immunosuppresseurs systémiques au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou anticipation du besoin d’immunosuppresseurs systémiques au cours du traitement à l’étude.
• Maladie cardiovasculaire significative dans les 3 mois précédant l’instauration du traitement à l’étude, arythmie non contrôlée ou angor instable.
• Hypertension artérielle mal contrôlée.
• Antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive.
• Maladie vasculaire significative au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l’exclusion de la pose d’une voie vasculaire, dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédent de thromboembolie veineuse de grade 4.
• Antécédent d’hémoptysie au cours du mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Tableau de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative.
• Prise actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l’étude) d’aspirine ou traitement actuel ou récent par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel ou cilostazol.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-oesophagienne, de perforation gastro-intestinale ou d’abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Signes cliniques d’obstruction gastrointestinale qui requiert une hydratation parentérale de routine, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde.
• Atteinte du rectosigmoïde par examen pelvien ou atteinte des intestins sur un scanner TDM ou symptômes cliniques d’occlusion intestinale.
• Signes d’air libre dans l’abdomen, non expliqués par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Présence de plaie grave, ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Protéinurie de grade ≥ 2.
• Antécédents de maladie inflammatoire intra-abdominale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude, incluant, sans s’y limiter à, ulcère gastrique peptique, diverticulite ou colite.
• Traitement chronique quotidien par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) ou à l’un des ingrédients entrant dans les formulations de l’atezolizumab ou du bevacizumab.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.