Étude WO42633 : étude de phase 3 randomisée, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’atezolizumab ou du placebo en association au trastuzumab emtansine chez des patients ayant un cancer du sein her2 positif à haut risque de récidive après un traitement néoadjuvant.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Carcinome du sein invasif confirmé histologiquement.

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Hoffmann-La Roche

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 04/05/2021
Fin d'inclusion prévue le : 18/12/2025
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 1700
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 12
Tous pays: 303

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent en France et reste à ce jour la première cause de décès par cancer chez les femmes, il représente donc un enjeu de santé majeur. L’une des caractéristiques des cellules cancéreuses est leur capacité à se diviser et à proliférer de façon importante et incontrôlée. Certaines cellules cancéreuses surexpriment un récepteur à leur surface, HER2, qui est responsable d’une augmentation de la prolifération cellulaire et qui va donc induire une croissance incontrôlée de la tumeur. La surexpression du récepteur HER2 est retrouvée chez 12 à 20 % des femmes atteintes d’un cancer du sein, bien que l’on ne sache pas pourquoi. Les cancers HER2+ sont plus agressifs que les cancers HER2-, et plus à risque de métastases et de récidive, il est donc important de dépister rapidement lors du diagnostic la surexpression de ce récepteur afin d’utiliser des thérapies ciblées, comme le traitement par trastuzumab emtansine. Néanmoins, une partie des patients ne répondent pas complètement aux traitements, et de nouvelles voies thérapeutiques sont donc nécessaires. L’utilisation combinée de thérapies ciblées et d’immunothérapie est ainsi en développement. De manière intéressante, on s’est aperçu qu'une partie des cellules cancéreuses surexpriment des molécules à leur surface capables d’interagir avec les cellules du système immunitaire, afin de leur échapper. Ces molécules ou « points de contrôle » ont la capacité d’inhiber le système immunitaire, qui dans des conditions normales va détruire la cellule cancéreuse. A partir de cette découverte, s’est développée l’immunothérapie, visant à rétablir l’activité immunitaire du corps dirigée contre les tumeurs. L’un de ces « points de contrôle » est le PD-L1, en visant celui-ci et en le bloquant, il est possible de rétablir la capacité des cellules du système immunitaire à attaquer la tumeur. Le traitement par atezolizumab est justement un anticorps qui va bloquer PD-L1. Le but de cette étude est de comparer l’efficacité d’un traitement combiné avec de l’atezolizumab et du trastuzumab emtansine à un traitement par trastuzumab emtansine seul, chez des patients ayant un cancer du sein her2 positif à haut risque de récidive après un traitement néoadjuvant. Les patients sont répartis de manière aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe patients recevront un placebo de l’atezolizumab et le trastuzumab emtansine toutes les 3 semaines jusqu’à 14 cures ou jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront l’Atezolizumab et trastuzumab emtansine toutes les 3 semaines jusqu’à 14 cures ou jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Après la fin ou l’interruption des traitements, les patients seront suivis pendant une période de 10 ans maximum.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004565
  • EudraCT/ID-RCB : 2020-003681-40
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04873362

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’atezolizumab ou du placebo en association au trastuzumab emtansine comme traitement adjuvant du cancer du sein her2 positif à haut risque de récidive après un traitement néoadjuvant.

Résumé à destination des professionnels : <strong>Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo.</strong> <strong>&nbsp;</strong> <strong>Les patients sont randomisés en deux bras d’études selon un ratio 1 :1 :</strong> <strong>&nbsp;</strong> <strong>- Bras A (bras contrôle) : les patients reçoivent le placebo de l’atezolizumab et le trastuzumab emtansine en IV à J1 de chaque cure de 3 semaines, pendant 14 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité du traitement.</strong> <strong>&nbsp;</strong> <strong>- Bras B (bras expérimental) : les patients reçoivent l’atezolizumab et trastuzumab emtansine en IV à J1 de chaque cure de 3 semaines, pendant 14 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité du traitement.</strong> <strong>&nbsp;</strong> <strong>Après la fin ou l’interruption des traitements, les patients sont suivis pendant une période de 10 ans maximum.</strong>

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans maladie invasive.

Objectifs secondaires :

  • Comparer la survie sans maladie invasive incluant un second cancer invasif non mammaire primitif.
  • Comparer la survie sans maladie.
  • Comparer la survie globale.
  • Comparer l'intervalle sans récidive à distance.
  • Comparer la proportion de patients présentant une détérioration cliniquement significative de l'état de santé.
  • Comparer les scores absolus moyens et variation moyenne par rapport aux scores de l’inclusion sur l’échelle GHS/QoL et les échelles fonctionnelles physique, sociale et cognitive du questionnaire QLQ-C30 de l’EORTC.
  • Comparer les scores absolus moyens et variation moyenne par rapport aux scores de l’inclusion sur les échelles fonctionnelles émotionnelle et sociale et les échelles de symptômes liés à la maladie/au traitement du questionnaire QLQ-C30 de l’EORTC.
  • Comparer la proportion de patients dans chaque bras présentant une détérioration cliniquement significative de la fonction émotionnelle et sociale telle qu’elle est mesurée par les échelles du questionnaire QLQ-C30 de de l’EORTC.
  • Comparer après la fin du traitement les effets du traitement sur la GHS/QoL, les capacités fonctionnelles et les symptômes liés à la maladie/au traitement en utilisant le questionnaire QLQ-C30 de l’EORTC.
  • Comparer l'Incidence et sévérité des événements indésirables.
  • Comparer la proportion de patients indiquant être gênés par des effets indésirables du traitement tels qu’ils sont mesurés par l’Item Library 46 de l’EORTC (QLQ-IL46).
  • Comparer la présence, fréquence de survenue, sévérité et/ou degré d’interférences avec les fonctions du quotidien, d’une sélection de toxicités symptomatiques du traitement.
  • Comparer la variation par rapport aux évaluations à l’inclusion des toxicités symptomatiques du traitement telles qu’elles sont mesurées par le PRO-CTCAE à des moments prédéfinis, et du poids global représenté par les effets secondaires du traitement tel qu’il est mesuré par le QLQ-IL46.
  • Evaluer les concentrations sériques maximale et minimale de l’atezolizumab observées dans un intervalle de dosage à des temps d ’évaluation spécifiés.
  • Evaluer les concentrations sériques maximale et minimale du trastuzumab emtansine à des temps d ’évaluation spécifiés.
  • Evaluer les concentrations sériques maximale et minimale du trastuzumab total à des temps d ’évaluation spécifiés.
  • Evaluer les concentrations plasmatiques maximales de DM1 (un inhibiteur de microtubules dérivé de la maytansine contenant du thiol ; N2'-deacétyl-N2'-(3-mercapto-1-oxopropyl)-maytansine) à temps d’évaluation spécifiés.
  • Evaluer l'incidence des anticorps anti-traitement (ADA, anti-drug antibodies) dirigés contre l’atezolizumab en présence de trastuzumab emtansine à des temps d’évaluation spécifiés.
  • Evaluer l'incidence des ADA dirigés contre le trastuzumab emtansine en présence et en l'absence d’atezolizumab à des temps d’évaluation spécifiés.
  • Evaluer la relation entre le statut des ADA et les critères d’évaluation de l’efficacité, de la tolérance ou de la pharmacocinétique.
  • Evaluer l’efficacité dans la population PD-L1-négatif.
  • Evaluer la relation entre les biomarqueurs présents dans le sang et le tissu tumoral et les critères d’évaluation de l’efficacité, de la tolérance, de la PK, de l’immunogénicité ou d’autres biomarqueurs.
  • Evaluer les modifications depuis l’inclusion des scores basés sur les questionnaires EuroQol 5 -Dimension, 5 -Level Questionnaire (EQ-5D-5L) et de l’échelle visuelle analogique (VAS).
  • Evaluer la relation entre l’hormone anti-müllerienne (AMH), seule ou en association avec l’hormone folliculo-stimulante (FSH), l’estradiol (E2), les facteurs cliniques, et la fonction ovarienne après une thérapie adjuvante chez les patients de plus de 45 ans ayant un statut de pré-ménopause connu et en âge de procréer au début de l’étude.
  • Evaluer la relation entre les thérapies anti-cancereuses et les niveaux d’hormones (AMH, FSH, E2) pendant et après la thérapie adjuvante, et pendant la thérapie endocrinienne.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Cancer du sein invasif confirmé histologiquement.
  • Stade clinique lors du diagnostic initial (selon le manuel de classification du cancer de l’American Joint Committee on Cancer [AJCC], 8e édition) : cT4/tout N/M0, tout cT/N2–3/M0, ou cT1-3/N0-1/M0 (les patients avec cT1mi/T1a/T1b/N0 ne sont pas éligibles).
  • Un échantillon tumoral fixé au formol et inclus dans un bloc de paraffine (de préférence) ou un minimum de 20 lames contenant des séries de coupe fraîchement obtenues non colorées est requis. Dans des circonstances exceptionnelles, 15-19 lames sont acceptables à condition que les autres critères d’éligibilité soient respectés, cependant un minimum de 20 lames est hautement recommandé.
  • Achèvement d’une chimiothérapie systémique et d’une thérapie ciblant HER2 néoadjuvantes.
  • Exérèse adéquate : ablation chirurgicale de tout signe clinique de la maladie dans le sein et les ganglions.
  • Intervalle de 12 semaines au maximum entre la date de la première chirurgie et la date de la randomisation.
  • Indice de performance ECOG de 0 ou de 1.
  • Espérance de vie ≥ 6 mois.
  • Fonction hématologique: polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L , lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L , plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9g/dL.
  • Fonction hépatique: transaminase ≤ 1,5 x LSN, phosphatase alcaline sérique ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,0 x LSN, albumine ≥ 25g/L.
  • Fonction rénale: clairance de la créatinine ≥ 30ml/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault).
  • INR et TCA ≤ 1,5 x LSN, les patients recevant un traitement anticoagulant : schéma thérapeutique anticoagulant stable.
  • Les femmes en âge de procréer : doivent accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes contraceptives, et accepter de ne pas faire de dons d’ovocytes.
  • Les hommes doivent accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser un préservatif et accepter de ne pas faire de dons de sperme.
  • Affiliés à un régime de Sécurité Sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Cancer du sein de stade IV (métastatique).
  • Réponse globale de progression de la maladie selon l’investigateur à la fin du traitement systémique néoadjuvant.
  • radiothérapie contre-indiquée pour des raisons médicales.
  • Antécédents d’autres tumeurs malignes au cours des 5 ans précédant la sélection, à l’exception d’un carcinome in situ du col utérin, d’un carcinome cutané non-mélanome, d’un cancer de l’utérus de stade I ou d'un DCIS, traités de manière appropriée.
  • Antécédents d’exposition aux doses cumulées suivantes d'anthracyclines : Doxorubicine > 240 mg/m2; Épirubicine ou doxorubicine chlorhydrate liposomale > 480 mg/m2; pour les autres anthracyclines, exposition équivalente à 240 mg/m² de doxorubicine.
  • Traitement antérieur par atezolizumab.
  • Traitement antérieur par trastuzumab emtansine en situation néo-adjuvante ou rechute après un traitement adjuvant par trastuzumab emtansine.
  • Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs des checkpoints (points de contrôle) immunitaires, notamment anticorps anti CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
  • Neuropathie périphérique actuelle de grade NCI CTCAE v5.0 ≥ 2.
  • Dyspnée au repos.
  • Insuffisance cardiopulmonaire.
  • Maladie auto-immune (ou déficience immunitaire) active ou ancienne.
  • Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie obstructive, de pneumopathie médicamenteuse ou idiopathique ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive.
  • Tuberculose active.
  • Maladie systémique actuelle non contrôlée et sévère.
  • Toute maladie hépatique active connue.
  • Procédure chirurgicale majeure au cours des 4 semaines précédant la randomisation, ou nécessité prévisible d’une procédure chirurgicale majeure au cours de l’étude.
  • Infection sévère au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
  • Traitement par antibiotiques thérapeutiques dans les 2 semaines (par voie IV) ou dans les 5 jours (par voie orale) précédant la randomisation.
  • Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
  • Toute autre maladie, dysfonction métabolique, anomalie de l’examen clinique, ou anomalie des constantes biologiques pouvant contre-indiquer l’utilisation d’un médicament expérimental et pouvant gêner l’interprétation des résultats ou pouvant exposer le patient à un haut risque de complications dues au traitement.
  • Administration d’un vaccin vivant, atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou nécessité prévisible d’un tel vaccin pendant le traitement par atezolizumab ou dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d’atezolizumab/placebo.
  • Administration d’un traitement expérimental au cours des 28 jours précédant la randomisation.
  • Traitement par des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais non limité aux interférons et interleukine-2) au cours des 4 semaines ou dans les 5 demi-vies d’élimination du médicament (selon l’échéance la plus longue) avant la randomisation.
  • Traitement par immunosuppresseurs systémiques au cours des 2 semaines précédant la randomisation ou nécessité prévisible d’immunosuppresseurs systémiques au cours du traitement à l’étude.
  • Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
  • Hypersensibilité connue aux produits contenant des cellules d’ovaire de hamster chinois ou à l’un des composants contenus dans la formulation de l’atezolizumab.
  • Antécédents d'intolérance, y compris réaction à la perfusion de Grade 3 ou 4 ou hypersensibilité au trastuzumab ou aux protéines murines ou à n’importe quel composant du produit.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femmes enceintes ou qui allaitent, ou qui envisagent une grossesse pendant l’étude ou au cours des 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab emtansine ou trastuzumab.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans maladie invasive.

Carte des établissements

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