Etude XL184-311 : Étude de phase 3 randomisée comparant le cabozantinib (XL184) à un placebo chez des patients ayant un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l’iode radioactif et ayant progressé après un traitement antérieur ciblant le récepteur au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR).

Résumé

Le cancer de la thyroïde différencié (CTD) représente plus de 90% de tous les cancers de la thyroïde précédemment diagnostiqués. Le traitement principal du CTD est la thyroïdectomie totale ou unilatérale, avec ou sans retrait du nodule lymphatique. Ce traitement peut s'avérer curatif, mais un nombre considérable de patients présentent une maladie localement avancée, résiduelle ou récurrente après l'intervention chirurgicale.<p><br></p>Les patients avec un risque élevé de récidive de la maladie ou de métastases à distance peuvent recevoir un traitement adjuvant à l'iode radioactif, mais certains d'entre eux développent un CTD réfractaire à l'iode radioactif et ont un pronostic vital très mauvais avec une survie médiane estimée de 2,5 à 3,5 ans. Il est essentiel de proposer donc des traitements alternatifs pour ces CTD réfractaires à l'iode : aujourd'hui plusieurs traitements dits inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant différents récepteurs de tyrosine kinase sont autorisés aux Etats-Unis et dans l'Union Européenne. Parmi les récepteurs visés par ces ITK il y a le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR). En l'inhibant, la vascularisation de la tumeur est bloquée et le tissu malin est alors en hypoxie. Mais la majorité des patients ayant un CTD réfractaire à l'iode vont développer une résistance au traitement par ITK.<p><br></p>Le cabozantinib est une petite molécule ITK inhibant plusieurs récepteurs impliqués le développement des tumeurs. Il a été démontré qu'il induit la mort rapide des cellules endothéliales et tumorales et par là entraîne une régression de la tumeur et est à ce titre autorisé aux Etats-Unis, en Europe et dans d'autres régions dans le traitement de certains cancers métastatiques ou avancés (notamment du rein). Après des études montrant, sur un petit groupe de patients, des résultats cliniques encourageants chez des patients atteints de CTD réfractaire à l'iode radioactif, l'étude XL184-311

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005238
• EudraCT/ID-RCB : 2018-001771-21
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03690388

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le cabozantinib (XL184) chez des patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l’iode radioactif ayant progressé après un traitement antérieur ciblant le VEGFR.

Résumé à destination des professionnels : L'étude XL 184-311 est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et portant sur le cabozantinib.<p><br></p>Les sujets potentiellement éligibles sont sélectionnés pendant une période de pré-traitement, afin de réaliser toutes les évaluations de qualification de leur sélection dans les 28 jours précédant la randomisation. Les patients répondant à tous les critères d'éligibilité sont répartis au hasard dans les deux bras de traitement selon un rapport 2:1 avec le bras cabozantinib (prise de cabozantinib oral (60mg) par jour) et le bras placebo correspondant. Cette randomisation est stratifiée selon que le patient a précédemment été traité par lenvatinib (un inhibiteur ciblant plusieurs récepteurs de tyrosine kinase) ou non et selon qu'il ait plus de 65 ans ou non. <p><br></p>NB: Pour des raisons de sécurité, les investigateurs seront autorisés à réduire la dose expérimentale de traitement à 40mg ou 20mg par jour (cabozantinib ou placebo équivalent).<p><br></p>Les patients sont ensuite suivis et si une progression radiologique de la maladie (PM) est observée et confirmée selon les critères RECIST 1.1 par le comité de radiologie indépendant aveugle (CIRA), une levée d'aveugle est possible pour éventuellement permuter un patient qui était dans le groupe placebo dans le groupe cabozantinib (sur suggestion de l'investigateur et après vérification d'admissibilité de la permutation). Ceux qui choisissent, après la levée d'aveugle, de ne pas permuter ou qui ne sont pas admissibles à cette permutation seront retirés de l'étude et leurs critères d'évaluation après traitement seront enregistrés. Les patients sans PM définie par le CIRA ne sont pas soumis à la levée de l'aveugle et continuent les évaluations.<p><br></p>La phase de traitement se poursuit tant que le patient continue à tirer un bénéfice clinique selon l'avis de l'investigateur ou jusqu'à ce qu'il y ait une toxicité inacceptable ou encore en cas de nécessité d'un traitement anti-cancer systémique hors-protocole. Cette phase de traitement devrait durer 9 mois en moyenne. <p><br></p>Entre 30 et 44 jours après la fin de traitement, une évaluation finale de sécurité du traitement est réalisée, ainsi que les évaluations radiologiques et de qualité de vie liée à la santé. Les patients sont ensuite suivis toutes les 12 semaines environ pour évaluer la survie et documenter tout traitement anti-cancer ou progression ultérieure du cancer.<p><br></p>Après analyse des critères d'efficacité et détermination par le promoteur du profil de sécurité mais aussi analyse des critères d'efficacité secondaire, la base de données clinique de l'étude sera clôturée et l'étude passera en phase d'entretien avec une levée d'aveugle pour tous les centres et tous les patients : dans les 8 semaines après cette levée de l'aveugle, les patients admissibles pourront avoir la possibilité, sur proposition de l'investigateur, de recevoir le traitement par cabozantinib jusqu'à ce qu'un critère de retrait de l'étude ait été atteint. Afin d'assurer leur sécurité, ces patients seront suivis de manière rapprochée par leur investigateur.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité du cabozantinib sur la survie sans progression et le taux de réponse objective chez des patients ayant un cancer de la thyroïde différenciée (CTD) réfractaire à l’iode radioactif et dont le cancer a progressé après un traitement antérieur ciblant le VEGFR.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie globale.
• Evaluer la durée de la réponse tumorale objective.
• Evaluer la sécurité et la tolérabilité du traitement.
• Déterminer la pharmacocinétique du cabozantinib.
• Etablir la corrélation entre le traitement et des modifications de biomarqueurs circulants marquant le cancer de la thyroïde.
• Evaluer la modification de la santé globale et de la qualité de vie.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic confirmé de cancer de la thyroïde papillaire (CTP) ou folliculaire (CTF).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 par TDM/IRM réalisé dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Traitement préalable par iode-131 ou jugé admissible à un tel traitement.
• Traitement antérieur par agent inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant le VEGFR (levantinib et/ou sorafénib).
• Progression radiologique pendant ou après le traitement par ITK ciblant le VEGFR.
• Récupération au niveau initial ou grade 1 des toxicités liées aux traitement antérieurs (sauf événements indésirables non cliniquement significatifs ou stables).
• Âge ≥ 16 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Hématologie : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 10^9/µL, plaquettes ≥100.10^9/ L, hémoglobine ≥ 9g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines < 3x LNS, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤2,0 x LNS ou clairance de la créatinine (formule de Cockroft-Gault) ≥ 30mL/min, rapport protéines/créatinine urinaire ≤ 1mg/mg (ou ≤113,2mg/mmol)
• Patient recevant un traitment suppresseur du taux de thyroxine (TSH < 0,50mUI/L ou< LNI, selon la valeur inférieure) dans les 28 jours avant la randomisation.
• Capacité de comprendre et respecter les exigences du protocole.
• Consentement éclairé signé (ou assentiment éclairé et consentement du parent / tuteur pour les patients < 18 ans).
• Contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude et les 4 mois suivant la dernière dose du traitement de l'étude pour les hommes et les femmes en âge de procréer.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par cabozantinib, une petite molécule sélective inhibitrice de kinase BRAF, plus de deux agents ITK ciblant le VEGFR, plus de 1 traitement par inhibiteur d'un point de contrôle immunitaire, plus d'1 posologie de chimiothérapie systémique.
• Administration de toute molécule de petite taille inhibitrice de kinase dans les 2 semaines (ou 5 demi-vies de l'agent selon la période la plus longue) avant la randomisation.
• Administration de tout type d'anticorps anti-cancer ou de chimiothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Administration radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou tout autre traitement par radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Présence de métastases cérébrales ou maladie crânienne épidurale.
• Anticoagulation concomitante avec anticoagulants oraux ou inhibiteurs de plaquettes sauf : aspirine à faible dose pour cardio-protection et héparines de bas poids moléculaire.
• Présence d'un trouble cardiovasculaire.
• Présence d'un trouble gastro-intestinal.
• Hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à thé (> 2,5 mL) dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation de maladie endo-bronchiale connue.
• Lésions invasives des vaisseaux sanguins pulmonaires majeurs.
• Présence d'autres troubles cliniquement significatifs tels que : infection requérant un traitement systémique, infection par le VIH ou maladie liée au SIDA, ou infection chronique par le VHB ou le VHC; ou plaie/ulcère/fracture osseuse grave non résorbée; ou syndrome de malabsorption; ou insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh B ou C); ou besoin de dialyse ou dialyse péritonéale ; ou diabète non contrôlé ou antécédant de transplantation d'organe.
• Intervention chirurgicale majeure (ex : chirurgie gastro-intestinale, retrait ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la randomisation. La guérison complète d’une plaie doit avoir lieu 4 semaines avant la randomisation si elle résulte d’une intervention chirurgicale majeure et au moins 10 jours avant la randomisation si elle résulte d’une intervention chirurgicale mineure (par ex. excision simple, extraction des dents). Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes suite à une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas admissibles.
• Intervalle QT de l'ECG > 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Incapacité à avaler des comprimés.
• Allergie ou hypersensibilité connue aux composants des formulations du traitement de l’étude.
• Diagnostic d'une nouvelle tumeur malliigne émis dans les 3 ans avant la randomisation (sauf cancers superficiels de la peau ou tumeurs localisées de faible grade).

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1) par un comité de radiologie indépendant en aveugle (CIRA). Taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 par le CIRA.