Etude XPORT-DLBCL-030 : étude de phase 2-3, randomisée évaluant une chimiothérapie comprenant le rituximab, la gemcitabine, la dexaméthasone et le platine (R-GDP) associé ou non au selinexor, chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB RR ) récidivant/réfractaire.

Résumé

Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est l'une des formes les plus courantes de lymphome non hodgkinien. Il appartient à la famille des lymphomes B, ce qui signifie qu'il se développe à partir des lymphocytes B, des cellules du système immunitaire. La chimiothérapie R-GDP est un protocole de traitement qui combine plusieurs médicaments pour traiter certains types de lymphome. R-GDP est un acronyme qui fait référence aux médicaments inclus dans le protocole : Rituximab, Gemcitabine, Dexaméthasone et Cisplatine. Le selinexor est un médicament qui induit la mort cellulaire des cellules cancéreuses qui est indiqué dans le traitement du myélome et pour le LDGCB chez les patients inéligibles à la chimiothérapie intensive et la greffe. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'association de sélinexor et de R-GDP chez les patients ayant un LDGCB RR qui ne sont pas destinés à recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou un antigène chimérique thérapie par les lymphocytes T (CAR-T). Cette étude sera divisée en deux parties. Phase 2 : les patients seront répartis aléatoirement en 3 groupes. 1- Groupe expérimental 1 : Les patients ayant un LDGCB RR recevront un traitement combiné de selinexor par voie orale (PO) à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu en monothérapie avec selinexor PO une fois par semaine pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. 2- Groupe expérimental 2 : Les patients recevront le même traitement que le bras 1, mais avec une dose de selinexor plus élevée lors du traitement combiné. 3- Groupe comparateur actif : Les patients ayant un LDGCB RR recevront le R-GDP à des jours spécifiés (jours 1, 2, 3, 4 et 8) pour chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures. Phase 3 : les patients seront répartis aléatoirement en 3 groupes. 1- Groupe expérimental 1 : Les patients ayant un LDGCB RR recevront un traitement combiné de selinexor PO à la dose validée en phase 2 à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu en monothérapie avec selinexor PO une fois par, semaine pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. 2- Groupe expérimental 2 : Les patients ayant un LDGCB RR recevront un traitement combiné de selinexor PO à la dose validée en phase 2 à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu avec le placebo du selinexor PO une fois par semaine pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. 3- Groupe comparateur placebo : Les patients ayant un LDGCB RR recevront un traitement combiné de placebo du selinexor PO à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu avec le placebo du selinexor PO une fois par semaine pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4450
• EudraCT/ID-RCB : 2020-000605-84
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04442022

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 2-3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 2/3, Multicenter Randomized Study of Rituximab-Gemcitabine-Dexamethasone-Platinum (R-GDP) With or Without Selinexor in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma (RR DLBCL).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit dune étude de phase 2-3, randomisée, en double aveugle. Plus précisément, la partie phase 2 de l'étude est en ouvert et la partie de phase 3 de l'étude en double aveugle. Phase 2 : Les patients sont randomisés en 3 bras. - Bras expérimental 1 : Les patients ayant un LDGCB RR reçoivent un traitement combiné de selinexor PO à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu en monothérapie avec selinexor PO une fois hebdomadaire (QW) pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie (PD) ou toxicité inacceptable. - Bras expérimental 2 : Les patients reçoivent le même traitement que le bras 1, mais avec une dose de selinexor plus élevée lors du traitement combiné. Bras comparateur actif : Les patients ayant un LDGCB RR reçoivent le R-GDP à des jours spécifiés (jours 1, 2, 3, 4 et 8) pour chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures. Phase 3 : Les patients sont randomisés en 3 bras. - Bras expérimental 1 : Les patients ayant un LDGCB RR reçoivent un traitement combiné de selinexor PO à la dose validée en phase 2, à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu en monothérapie avec selinexor PO une fois hebdomadaire (QW) pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie (PD) ou toxicité inacceptable. - Bras expérimental 2 : Les patients ayant un LDGCB RR reçoivent un traitement combiné de selinexor PO à la dose validée en phase 2, à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu avec le placebo du selinexor PO une fois hebdomadaire (QW) pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie (PD) ou toxicité inacceptable. - Bras comparateur placebo : Les patients ayant un LDGCB RR reçoivent un traitement combiné de placebo du selinexor PO à J1 et J8 de chaque cure de 3 semaines pendant un maximum de 6 cures en association avec R-GDP suivi d'un traitement continu avec le placebo du selinexor PO une fois hebdomadaire (QW) pour chaque cure de 4 semaines jusqu'à progression de la maladie (PD) ou toxicité inacceptable.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 2: Evaluer le taux de réponse global basée sur les critères de Lugano 2014. Phase 3: Evaluer la survie sans progression basée sur les critères de Lugano 2014.

Objectifs secondaires :

• Phase 2: Evaluer la survie sans progression basée sur les critères de Lugano 2014.
• Phase 2 et 3: Evaluer la survie globale.
• Phase 3: Evaluer le taux de réponse global.
• Phase 2 et phase 3: Evaluer le taux de réponse global à la fin du traitement combiné (ORR-EoC) : basé sur les critères de Lugano 2014 et basé sur les critères de Lugano modifiés.
• Phase 2 et phase 3: Evaluer la durée de réponse (DOR) : basée sur les critères de Lugano 2014.
• Phase 2 et phase 3: Evaluer le nombre de patients présentant des événements indésirables (EI).
• Phase 3 : Evaluer la survie sans progression : basée sur les critères de Lugano modifiés.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans et voir un DLBCL de novo pathologiquement confirmé ou un DLBCL transformé à partir d'un lymphome indolent précédemment diagnostiqué (par exemple, lymphome folliculaire). Les patients atteints d'un lymphome de haut grade avec réarrangements c-MYC, Bcl2 et/ou Bcl6 sont éligibles (uniquement pour la phase 2). (Documentation à fournir).
• Avoir reçu au moins 1 mais pas plus de 3 lignes antérieures de traitement systémique pour le traitement du DLBCL avec maladie récidivante ou réfractaire après leur régime le plus récent La chimio-immunothérapie de sauvetage suivie d'une greffe de cellules souches sera considérée comme 1 ligne de thérapie systémique ; Le traitement d'entretien ne sera pas considéré comme une ligne distincte de traitement systémique ; La radiothérapie à visée curative pour le DLBCL localisé ne sera pas comptée comme 1 ligne de traitement systémique).
• Maladie mesurable positive par tomographie par émission de positons (TEP) avec au moins 1 nœud ayant le diamètre le plus long (LDi) supérieur à (>) 1,5 centimètre (cm) ou 1 lésion extraganglionnaire avec LDi > 1 cm (selon les critères de Lugano 2014). Le score sur l'échelle de Deauville en 5 points (D5PS) évalué à la TEP/TDM au FDG doit être compris entre 3 et 5.
• Non destiné à la thérapie cellulaire HSCT ou CAR-T sur la base de critères cliniques objectifs déterminés par le médecin traitant. Les patients qui ne peuvent pas recevoir de HSCT en raison d'une maladie active sont autorisés à participer à l'étude (jusqu'à environ 15 pour cent [%] des patients inscrits dans chaque phase). La documentation sur l'absence d'intention de procéder à une thérapie HSCT ou CAR-T doit être fournie par le médecin traitant.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8.5 g/dL, lymphocytes ≤ 0,5 x 10^9/L .
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN (ou ≤5*LSN en cas d'atteinte connue d'un lymphome hépatique), bilirubine totale ≤ 2 x LSN ( ou ≤5*LSN en cas de syndrome de Gilbert ou en cas d'atteinte connue d'un lymphome hépatique).
• Clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 30 millilitres par minute (mL/min) sur la base de la formule Cockcroft-Gault.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Une espérance de vie estimée à> 3 mois au moment du screening.
• Les patients atteints de DLBCL réfractaire primaire défini comme une absence de réponse ou une rechute dans les 6 mois suivant la fin du traitement de première intention seront autorisés à participer à l'étude.
• Accepter une contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude, l'utilisation de la contraception se poursuivant pendant 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (sauf les patientes sans potentiel de procréation : âge > 50 ans. et naturellement aménorrhéique depuis plus d'un an, ou salpingo-ovariectomie bilatérale antérieure ou hystérectomie).
• Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant la période de traitement à l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• DLBCL avec lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT), lymphome composite (lymphome hodgkinien + lymphome non hodgkinien [LNH]), DLBCL transformé à partir de maladies autres que le LNH indolent ; lymphome médiastinal primitif (thymique) à grandes cellules B (PMBL); Lymphome à grandes cellules B riche en cellules T.
• Traitement antérieur par sélinexor ou d'autres inhibiteurs de XPO1.
• Contre-indication à tout médicament contenu dans le schéma thérapeutique combiné (SR-GDP).
• Système nerveux central actif connu ou atteinte méningée par DLBCL au moment du dépistage.
• Utilisation de tout traitement anti-DLBCL standard ou expérimental (y compris la radiothérapie non palliative, la chimiothérapie, l'immunothérapie, la radio-immunothérapie ou tout autre traitement anticancéreux) <21 jours avant le C1D1 (la prednisone <30 mg ou l'équivalent est autorisée ; la radiothérapie palliative est autorisée uniquement si sur des lésions non ciblées).
• Tout EI qui n'est pas revenu à un grade ≤ 1 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE], v.5.0), ou n'est pas revenu au niveau de référence, lié au traitement DLBCL précédent, à l'exception des anomalies hématologiques (comme spécifié dans le critères d’inclusion) et l’alopécie.
• Chirurgie majeure <14 jours du cycle 1 jour 1.
• Transplantation de cellules souches hématopoïétiques/thérapie CAR-T comme suit :Greffe de cellules souches autologues (SCT) < 100 jours ou allogénique-SCT < 180 jours avant C1D1 ; Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) après une SCT allogénique (ou impossible d'interrompre le traitement ou la prophylaxie de la GVHD) ; Perfusion de cellules CAR-T <90 jours avant le cycle 1.
• Neuropathie de grade ≥2 (CTCAE, v.5.0).
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou le respect des procédures de l'étude.
• Infection incontrôlée (c'est-à-dire cliniquement instable) nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques parentéraux dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ; cependant, l'utilisation prophylactique de ces agents est acceptable (y compris parentérale).
• Patient atteint d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Incapacité d'avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute autre maladie ou dysfonctionnement gastro-intestinal (GI) pouvant interférer avec l'absorption du traitement à l'étude.
• Allaitement ou femmes enceintes.
• Incapacité ou refus de signer un formulaire de consentement éclairé (ICF).
• De l'avis de l'investigateur, patient dont le poids est nettement inférieur à son poids idéal.
• Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le taux de réponse global et le temps de survie sans progression.