Étude YO42137 : étude de phase 3, randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité d'emploi d’un traitement par atezolizumab avec ou sans tiragolumab (anticorps anti-tigit) chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’oesophage non résécable n’ayant pas progressé après radiochimiothérapie concomitante exclusive.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Carcinome épidermoïde de l’œsophage.

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Hoffmann-La Roche

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 28/09/2020
Fin d'inclusion prévue le : 19/12/2024
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 30
Tous pays: 750
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 12
Tous pays: 231

Résumé

Le carcinome épidermoïde de l'œsophage est un type de cancer de l'œsophage qui peut toucher les différents segments de l'œsophage, mais est généralement limité à la partie haute ou moyenne. En France, pour l’année 2018, le nombre estimé de nouveaux cas de cancer de l’œsophage était de 5 445, dont 78 % chez l’homme. A l’échelle mondiale, le cancer de l’œsophage se situe au 8ème rang des cancers en termes d’incidence et au sixième rang en termes de mortalité en 2020. Il existe différents traitements possibles, notamment la chirurgie, qui ne concerne qu’une partie des patients puisque l’œsophage étant très étendu, il s’agit souvent d’une chirurgie lourde. La radiothérapie et la chimiothérapie sont les traitements standards dans le cas de cancers étendus.  De manière intéressante, on s’est aperçu que certaines cellules cancéreuses expriment des molécules à leur surface capable d’interagir avec les cellules du système immunitaire, afin de leur échapper. Ces molécules ou « points de contrôle » ont la capacité d’inhiber le système immunitaire, qui dans des conditions normales va détruire la cellule cancéreuse. A partir de cette découverte, s’est développée l’immunothérapie, visant à rétablir l’activité immunitaire du corps dirigée contre les tumeurs.  L’un de ces « points de contrôle » est le PD-L1, en visant celui-ci et en le bloquant, il est possible de rétablir la capacité des cellules du système immunitaire à attaquer la tumeur.  Le traitement par atezolizumab, est justement un anticorps qui va bloquer PD-L1.  De plus, de nouvelles recherches ont mis en évidence l’implication de la molécule TIGIT, il s’agit d’un récepteur qui se retrouve sur les cellules du système immunitaire et qui lorsqu’il est activé diminue l’activité immunitaire. Une partie des cellules cancéreuses surexpriment une molécule capable d’activer le récepteur TIGIT. Un nouveau traitement en développement, le tiragolumab bloque le récepteur TIGIT et donc empêche l’inhibition du système immunitaire induite par les cellules cancéreuses. L’utilisation combinée de l’atezolizumab et du tiragolumab a déjà montré des résultats encourageants dans le traitement des cancers du poumon non à petites cellules. Le but de cette étude est d'évaluer l’efficacité et la tolérance d’un traitement combiné d’atezolizumab et de tiragolumab chez des patients ayant un cancer de l’œsophage et pour lesquels la chirurgie n’est pas possible. Les patients sont répartis de façon aléatoire en trois groupes :   Les patients du 1er groupe recevront l’atezolizumab et le tiragolumab, toutes les 3 semaines au premier jour de chaque cure, jusqu’à la progression, apparition d’une intolérance ou jusqu’à 17 cures de traitement.   Les patients du 2ème groupe recevront l’atezolizumab et un placebo du tiragolumab, toutes les 3 semaines au premier jour de chaque cure, jusqu’à la progression, apparition d’une intolérance ou jusqu’à 17 cures de traitement.   Les patients du 3ème groupe recevront un placebo de l'atezolizumab et un placebo du tiragolumab, toutes les 3 semaines au premier jour de chaque cure, jusqu’à la progression, apparition d’une intolérance ou jusqu’à 17 cures de traitement.   Des évaluations tumorales seront réalisées toutes les 12 semaines pendant 156 semaines puis toutes les 24 semaines. Après arrêt du traitement, des informations sur la survie et les traitements anticancéreux ultérieurs seront collectées tous les 3 mois.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4481
  • EudraCT/ID-RCB : 2020-001178-31
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04543617

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, destinée à évaluer l’atezolizumab avec ou sans tiragolumab (anticorps anti-tigit) chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’oesophage non résécable n’ayant pas progressé après radiochimiothérapie concomitante exclusive.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôle versus placebo, multicentrique. Les patients sont randomisés en trois groupes avec un ratio 1 :1 :1. - Bras A : les patients reçoivent l’atezolizumab IV et le tiragolumab IV, toutes les 3 semaines à J1 de chaque cure, jusqu’à progression de la maladie, toxicité non acceptable ou 17 cures de traitement. - Bras B : les patients reçoivent l’atezolizumab IV et le placebo du tiragolumab IV, toutes les 3 semaines à J1 de chaque cure, jusqu’à progression de la maladie, toxicité non acceptable ou 17 cures de traitement. - Bras C : les patients reçoivent le placebo de atezolizumab IV et le placebo du tiragolumab IV, toutes les 3 semaines à J1 de chaque cure, jusqu’à progression de la maladie, toxicité non acceptable ou 17 cures de traitement. Des évaluations tumorales sont réalisées toutes les 12 semaines pendant 156 semaines puis toutes les 24 semaines. Après arrêt du traitement, des informations sur la survie et les traitements anticancéreux ultérieurs seront collectées tous les 3 mois jusqu’au décès, jusqu’à ce que le patient soit perdu de vue, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à l’arrêt de l’étude par le promoteur, selon la première de ces éventualités.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans progression et la survie globale entre la groupe traité par l'association atezolizumab et tiragolumb versus le groupe traité par double placébo.

Objectifs secondaires :

  • Comparer le survie sans progression et la survie globale entre le traitement par atezolizumab seul ou en association avec le tiragolumab.
  • Comparer le survie sans progression entre le traitement par atezolizumab seul versus placébo.
  • Comparer le survie sans progression évalué par un comité de revue indépendant, entre les trois groupes de traitements.
  • Comparer le taux de réponse objective.
  • Comparer la durée de réponse.
  • Comparer la proportion de patients présentant des variations cliniquement significatives de l’activité physique, des activités quotidiennes, du GHS/de la QoL et de la dysphagie, mesurés par les échelles respectives des questionnaires EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQOES18.
  • Comparer les taux de survie sans progression à 12 mois et 18 mois.
  • Comparer les taux de survie globale à 12 mois et 24 mois.
  • Comparer les scores moyens et les variations moyennes par rapport à la valeur de référence des scores (par cycle) à toutes les échelles des questionnaires EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-OES18.
  • Comparer l'incidence et sévérité des événements indésirables.
  • Évaluer les concentrations sériques de tiragolumab et d’atezolizumab à des temps d’évaluation spécifiées.
  • Évaluer la prévalence des anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre le tiragolumab ou l'atrezolizumab à la visite de sélection et incidence des ADA dirigés contre le tiragolumab et ceux contre l'atezolizumab au cours de l’étude.
  • Évaluer la relation entre le statut des ADA dirigés contre le tiragolumab et l’atezolizumab et les critères d’évaluation de l’efficacité, de la sécurité d’emploi ou de la pharmacocinétique.
  • Évaluer la relation entre les biomarqueurs du tissu tumoral et du sang et les critères d’évaluation de l’efficacité, de la sécurité d’emploi, de l’immunogénicité ou d’autres biomarqueurs.
  • Évaluer l'état de santé des patients via la variation moyenne par rapport à la valeur de référence des scores à l’index et à l’EVA (Echelle Visuelle Analogique) du questionnaire EQ-5D-5L.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Diagnostic de carcinome épidermoïde de l’oesophage confirmé par histologie ou cytologie.
  • Maladie localement avancée non résécable de stade IIIVA avant la RCT.
  • RCT concomitante exclusive d’après les recommandations régionales applicables concernant le cancer de l’oesophage.
  • Échantillons tumoraux représentatifs archivés fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) datant de  12 mois, recueillis avant le début de la RCTconcomitante exclusive en blocs de paraffine (de préférence) ou environ 10-15 lames (15 de préférence) contenant des coupes non colorées en série (sur l’ensemble des 10-15 lames, 5 sont nécessaires au test PD-L1).
  • Indice de performance ECOG de 0 ou 1.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, albumine ≥ 25 g/L.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LSN.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,2 x 10^9/L; lymphocyte ≥ 0,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine 90g/L.
  • INR et TCA ≤ 1,5 x LSN, ou pour les patients recevant un traitement anticoagulant : traitement anticoagulant stable.
  • Pour les femmes en âge de procréer : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou de recourir à la contraception.
  • Pour les hommes : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser un préservatif et acceptation de ne pas faire de dons de sperme.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, notamment anticorps antiCTLA-4, antiPD-1, antiPD-L1 et anti- TIGIT.
  • Non-résolution d’une toxicité de grade NCI CTCAE ≥ 2 induite par la radiochimiothérapie antérieure.
  • Signes d’obstruction complète de l’oesophage ne relevant pas d’un traitement.
  • Histologie compatible avec un carcinome à petites cellules de l’oesophage, un adénocarcinome de l’oesophage ou un carcinome mixte.
  • Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE v5.0.
  • Risque élevé de développement d’une fistule oesophagienne d’après une évaluation clinique ou un examen d’imagerie, notamment antécédents ou symptômes associés de fistule oesophagienne, ou envahissement par la tumeur primitive des gros vaisseaux ou de la trachée.
  • Antécédents d’oesophagectomie.
  • Sérologie positive pour les IgM dirigées contre l’antigène de la capside virale du virus d’Epstein-Barr (EBV) à la visite de sélection.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Douleurs non contrôlées liées à la tumeur.
  • Épanchement pleural ou péricardique incontrôlé, ou ascite nécessitant des drainages récurrents (une fois par mois ou plus).
  • Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique.
  • Maladie auto-immune ou déficience immunitaire active ou ancienne, y compris, notamment : myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, syndrome des anticorps anti-phospholipides, maladie de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, ou sclérose en plaques.
  • Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique ou mise en évidence d’une pneumopathie inflammatoire évolutive à la tomodensitométrie (TDM) thoracique de sélection.
  • Tuberculose active.
  • Maladie cardiovasculaire significative dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude, arythmie non contrôlée ou angor instable.
  • Les patients avec coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive ne satisfaisant pas aux critères ci-dessus ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent être traités par un protocole médical stable optimisé.
  • Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédents de cancer autre qu'un cancer de l'oesophage dans les 2 ans précédant la visite de sélection, à l’exception des cancers à faible risque de métastases ou de décès.
  • Présence d’une maladie ou d’une situation qui altère l’aptitude du patient à comprendre, suivre et/ou respecter les procédures de l’étude.
  • Infection sévère au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
  • Traitement par antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou en IV dans les 2 semaines précédant la randomisation.
  • Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
  • Toute autre maladie, dysfonction métabolique, anomalie à l’examen physique, ou anomalie des constantes biologiques qui contre-indique l’utilisation d’un médicament expérimental, peut fausser l’interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un haut risque de complications dues au traitement.
  • Traitement par un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou nécessité prévisible de l’administration d’un tel vaccin au cours de la période de traitement, dans les 5 mois après la dernière prise d’atezolizumab/placebo ou dans les 90 jours après la dernière prise de tiragolumab/placebo, selon la dernière de ces éventualités.
  • Traitement par un autre agent expérimental à visée thérapeutique pour le cancer de l’oesophage, y compris des inhibiteurs de l’EGFR, avant la randomisation.
  • Traitement par des agents immunostimulants systémiques (y compris notamment, interféron et interleukine-2) au cours des 4 semaines ou 5 demi-vies d’élimination du médicament avant la randomisation.
  • Traitement par agents immunosuppresseurs systémiques (y compris, notamment, les corticoïdes, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant la randomisation.
  • Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
  • Hypersensibilité connue aux produits des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) ou à l’un des ingrédients entrant dans la formulation du tiragolumab ou de l’atezolizumab.
  • Grossesse ou allaitement, ou intention de débuter une grossesse pendant le traitement à l’étude, au cours des 5 mois suivant l’administration de la dernière dose d’atezolizumab ou au cours des 90 jours suivant la dernière dose de tiragolumab.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression et survie globale.

Carte des établissements