EVESOR : Essai de phase 1 visant à évaluer la tolérance de l’association de deux agents anticancéreux, évérolimus et sorafenib, à différentes doses et selon différents schémas d’administration, chez des patients ayant un cancer solide métastatique ou localement avancé.

Résumé

L’objectif de cet essai est d’évaluer la tolérance de l’association de l’évérolimus et du sorafenib administrés à différentes doses et selon différents schémas d’administration, chez des patients ayant un cancer solide. Les patients seront répartis en quatre groupes de traitement. Les patients du premier groupe recevront l’évérolimus seul une fois par jour pendant deux semaines, puis en association avec le sorafenib administré deux fois par jour. Ces traitements seront répétés toutes les quatre semaines jusqu'à quatre cures. Les patients du deuxième groupe recevront les mêmes traitements aux mêmes doses que dans le premier groupe, mais avec le sorafenib administré en premier. Les traiements seront répétés toutes les quatres semaines jusqu'à quatre cures. Les patients du troisième groupe recevront le sorafenib deux fois par jour, toutes les deux semaines, en alternance avec l’évérolimus reçu une fois par jour. Ces traitements seront répétés toutes les quatre semaines jusqu'à quatre cures. Les patients du quatrième groupe recevront le sorafenib deux fois par jour, trois jours consécutifs par semaine, associé à de l’évérolimus, administré tous les jours. Ces traitements seront répétés toutes quatre semaines jusqu'à quatre cures. Les patients recevront le sorafenib et l’évérolimus à des doses supérieures sous réserve d'une bonne tolérance. Des prélèvements de tumeur et de sang seront également collectés au cours de l’essai.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

• N°RECF : RECF1923
• EudraCT/ID-RCB : 2012-002818-39
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT01932177

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai de phase 1 de l’association évérolimus et sorafenib pour évaluer l’impact de variations de doses et de schémas d’administration sur les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la combinaison.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’un essai de phase 1, non randomisé et multicentrique. Les patients sont répartis en 4 groupes de traitement : - Groupe A : Les patients reçoivent l’évérolimus une fois par jour à partir de J1 puis le sorafenib 2 fois par jour à partir de J15. Ce traitement est répété tous les 28 jours jusqu'à 4 cures. - Groupe B : Les patients reçoivent le sorafenib à partir de J1 puis l’évérolimus à partir de J15 ; ce traitement est répété tous les 28 jours jusqu'à 4 cures.. Les patients reçoivent les mêmes doses que dans le groupe A. - Groupe C : Les patients reçoivent le sorafenib 2 fois par jour, une semaine sur deux, en alternance avec l’évérolimus reçu une fois par jour. Ce traitement est répété tous les 28 jours jusqu'à 4 cures. - Groupe D : Les patients reçoivent le sorafenib 2 fois par jour, 3 jours consécutifs par semaine, associé à de l’évérolimus, administré de façon continue. Les traitements sont répétés tous les 28 jours jusqu'à 4 cures. Dans les groupes C et D, les patients reçoivent le sorafenib et l’évérolimus en escalade de doses. Des échantillons de tumeur et de sang sont collectés au cours de l’essai.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la tolérance de l’association de l’évérolimus et du sorafenib à différentes doses et selon différents schémas d’administration.

Objectifs secondaires :

• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques de l’association évérolimus/sorafenib donnée selon 4 schémas d’administration différents.
• Obtenir des indices sur l’activité anti-tumorale de l’association évérolimus/sorafenib chez des patients atteints de cancer solides.
• Evaluer les effets pharmacodynamiques de l’association évérolimus/sorafenib sur les voies de signalisation PI3K-AKT-mTor et RAS-RAF-ERK dans le tissu tumoral ainsi que dans des tissus de substitution lorsque la combinaison est donnée avec 4 schémas d’administration différents.
• Evaluer les relations entre les effets pharmacocinétiques et les effets pharmacodynamiques mesurés dans le tissu tumoral et dans les tissus de substitution.
• Corréler l’inhibition de PI3K-AKT-mTor et RAS-RAF-ERK mesurés dans le tissu tumoral avec celle mesurée dans les tissus de substitution ainsi qu’avec les premiers résultats d’activité anti-tumorale.
• Evaluer les effets anatomopathologiques et radiologiques sur l’angiogénèse induits par l’association évérolimus/sorafenib dans le tissu tumoral et dans les métastases lorsque les médicaments sont donnés selon 4 schémas d’administration.
• Evaluer la valeur prédictive de paramètres cinétiques modélisés de l’ADN circulant tumoral.
• Rechercher les doses et les schémas d’administration de l’évérolimus et du sorafenib permettant d’optimiser le rapport bénéfice/risque au moyen d’études de modélisation et de simulation.
• Evaluer la valeur pronostique/prédictive du statut mutationnel génétique tumoral.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur solide (cancer du sein, colon-rectum, carcinome rénal, adénocarcinome gastrique ou œsophagien, cancer du pancréas, cancer hépatocellulaire, adénocarcinome ovarien ou tubaire, cancer primitif du péritoine, cancer de l’endomètre ou du col, cancer bronchique non à petites cellules, mélanome et cancer de la thyroïde) résistante aux traitements standards (ou patient chez qui les traitements standards ne peuvent pas être administrés).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST : au moins une lésion ≥ 20 mm de plus grand diamètre avec scanner conventionnel, >= 10 mm avec scanner spiralé.
• Lésions primaires ou métastatiques mesurables avec l’échographie de contraste dynamique.
• Les patients doivent accepter d’avoir 2 biopsies tumorales réalisées au cours de l’essai (une avant le début de l’étude et une en cours de traitement) à moins qu’il n’existe une contre-indication médicale.
• Intervalle ≥ 4 semaines entre le début des médicaments à l’essai et tout traitement antérieur par chimiothérapie systémique ou radiothérapie (6 semaines lorsque la dernière chimiothérapie comprenait du BCNU ou de la mitomycine C).
• Capacité à avaler des médicaments.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS) ou indice de Karnofsky ≥ 70%.
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes >= 100 x 10^9/L.
• Fonction rénale : créatinine sérique dans les limites normales de l’institution ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour les patients ayant une créatinine > aux critères normaux de l’institution.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou <= 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine totale normale.
• Test de grossesse négatif pour les femmes, dans les 10 à 14 jours ainsi que dans les 24 heures qui précèdent la première administration d’un médicament ou de l’autre (test sérique ou urinaire) et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Capable de comprendre et volonté de signer le consentement éclairé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur avec sorafenib et évérolimus. Les patients auront pu être traités avec l’une des 2 molécules donnée en monothérapie.
• Traitement en cours par d'autres médicaments expérimentaux ou participation dans un essai clinique.
• Métastases cérébrales.
• Antécédents de réaction allergique avec des composants dont la structure chimique ou biologique est proche de l’évérolimus et du sorafenib, ou d’autres agents utilisés dans cette étude.
• Prise de médicaments avec index thérapeutique étroit, métabolisés par le cytochrome P450 incluant la warfarine (coumadine).
• Traitement par des inducteurs ou inhibiteurs de CYP3A4.
• Syndrome de malabsorption ou toutes conditions pouvant interférer avec l’absorption intestinale.
• Sérologie VHA, VHB ou VHC positive ou toutes autres formes d’hépatite ou de cirrhose, excepté le carcinome hépatocellulaire classé B ou C (Child Pugh).
• Hypocalcémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie ou hypokaliémie non contrôlée (définie par un taux inférieur à la limite normale de l’institution, malgré un ajustement).
• Toute maladie non contrôlée intercurrente qui pourrait réduire la compliance thérapeutique du patient comprenant (mais non limité à) : infection en cours ou active insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine, arythmie cardiaque aiguë, fibrillation auriculaire ou situation de détresse sociale ou psychiatrique.
• Sérologie VIH positive et traités par anti-rétroviraux.
• Intervalle QTc ≥ 470 ms (formule de Bazett) à l'ECG.
• Non rétabli des effets indésirables liés à des traitements systémiques antérieurs de grade ≤ 2 avant la première administration du médicament.
• Femme enceinte ou allaitant.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité limitant la dose.