MF INC + LBH combo : Essai de phase 1b visant à évaluer la tolérance et la pharmacocinétique de l'association du panobinostat et du ruxolitinib, chez des patients ayant une myélofibrose primitive (MFP), une myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez (MF post-PV) ou une myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (MF-PTE).

Résumé

L’objectif de cet essai est d’évaluer la tolérance et la pharmacocinétique de l'association panobinostat et ruxolitinib, chez des patients ayant une myélofibrose primitive (MFP), une myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez (MF post-PV) ou une myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (MF-PTE). Les patients recevront des comprimés de ruxolitinib, deux fois par jour et des comprimés de panobinostat, trois fois par semaine, une semaine sur deux. Ces traitements seront répétés toutes quatre semaines. Différentes doses de cette association seront évaluées pour déterminer la dose optimale. Au cours de cet essai, les visites de suivi comprendront notamment des examens cliniques, des électrocardiogrammes, ainsi que des analyses biologiques et pharmacocinétiques.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

• N°RECF : RECF1988
• EudraCT/ID-RCB : 2011-000861-10
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT01433445

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase Ib, multicentrique, en ouvert, simple bras, de recherche de dose, évaluant la tolérance et la pharmacocinétique de l'association panobinostat et ruxolitinib administrés par voie orale chez des patients atteints de myélofibrose primitive (MFP), de myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez (MF-PPV) ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (MF-PTE).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’un essai de phase 1b, non-randomisé et multicentrique. Les patients reçoivent du ruxolitinib PO, 2 fois par jour et du panobinostat PO, 3 fois par semaine, 1 semaine sur 2. Ces traitements sont répétés tous les mois, tout d’abord selon un schéma d’escalade de dose puis au cours d’une phase d’extension. Au cours de cet essai, les visites de suivi comprennent notamment des examens cliniques, des électrocardiogrammes, ainsi que des analyses biologiques et pharmacocinétiques.

Objectif(s) principal(aux) : Établir la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour les essais en phase 2 de l'association ruxolitinib et panobinostat.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la sécurité d’emploi de la co-administration par voie orale de ruxolitinib et de panobinostat.
• Caractériser la pharmacocinétique (PK) du ruxolitinib à des doses variables, en monothérapie et en association avec le panobinostat.
• Caractériser la pharmacocinétique (PK) du panobinostat, à des doses variables, en association avec le ruxolitinib.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Myélofibrose primitive, myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez ou myélofibrose post-thrombocytémie essentielle documentée (OMS), indépendamment du statut mutationnel de JAK2V617F (Vardiman 2009).
• Au moins un des facteurs de risque suivants : présence de symptômes constitutionnels tel qu’une perte de poids > 10 % par rapport à la valeur à l'état basal dans l'année précédant le Jour 1 du Cycle 1 (J1C1), une fièvre inexpliquée ou des sueurs nocturnes excessives persistant pendant plus de 1 mois ; une anémie (Hgb < 10 g/dL) mise en évidence lors de la visite de sélection ; une hyperleucocytose (antécédents de GB > 25 x 10^9/L) ; blastes circulants ≥ 1%.
• Splénomégalie palpable mesurant au moins 5 cm depuis le rebord costal jusqu’au point de protrusion splénique le plus important.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 10^9/L (en l’absence de traitement par G-CSF au cours des deux semaines précédant la sélection), plaquettes > 100 x 10^9/L (sans recours à des transfusions), numération des blastes périphériques < 10 % lors de la sélection.
• Fonction rénale : créatinine et urée sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine <= 1,5 x LNS (si bilirubine totale > 1,5 x LNS, alors la bilirubine libre doit être <= 2,0 x LNS).
• Électrolytes sériques (calcium, magnésium et potassium) dans les limites de la normale. Des compléments électrolytiques peuvent être administrés pour corriger les valeurs < LNI. Les valeurs obtenues après correction ne doivent pas être considérées comme constituant une anomalie cliniquement significative avant l'administration du traitement.
• Paramètres de coagulation (PTT et INR) < 1,5 x LNS.
• Consentement du patient pour recevoir des transfusions de produits sanguins (par ex. concentrés érythrocytaires ou plaquettes), si nécessaire.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 13 semaines après l'arret du traitement.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Cancer actif dans les 3 dernières années avant la visite de sélection, excepté un cancer de la prostate contrôlé, un épithélioma spinocellulaire ou basocellulaire cutané ou un carcinome « in situ » du col de l'utérus non actif.
• Irradiation splénique au cours des 12 mois avant de démarrer le traitement de l'étude.
• Antécédent de toxicité cliniquement significative pendant le traitement par ruxolitinib ou panobinostat, ou par tout inhibiteur de JAK ou DAC (la toxicité est considérée comme un effet de classe).
• Refus ou incapacité du patient d'arrêter en toute sécurité les traitements en cours par des médicaments qui interfèrent avec la coagulation ou inhibent la fonction plaquettaire, à l'exception de l'aspirine à la dose ≤ 150 mg par jour ou des héparines de bas poids moléculaire.
• Refus ou incapacité du patient d'arrêter tous les médicaments hors essais cliniques utilisés pour traiter une MF sous-jacente, au moins 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue de ces durées) avant de démarrer le traitement de l’étude. Les produits à l'essai utilisés pour traiter la myélofibrose doivent être arrêtés 14 jours ou 5 demi-vies avant de démarrer le traitement de l'étude.
• Antécédent de dysfonction plaquettaire, de diathèse hémorragique et/ou de coagulopathie au cours des 6 mois précédant la sélection.
• Facteur de risque significatif d'hémorragie spontanée tel qu’un signe ou un risque accru de varices gastro-œsophagiennes.
• Trouble de la fonction cardiaque, tel qu’une fibrillation auriculaire paroxystique instable, un angor instable ou actuellement non contrôlé, un antécédent d'infarctus du myocarde ou de syndrome coronaire aigu ≤ 6 mois avant de démarrer le médicament de l’étude, toute pathologie cardiaque cliniquement significative (par exemple une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 NYHA, une FEVG < 45%, déterminée par ECHO ou MUGA), un syndrome du QT long ou QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes à l'ECG effectué lors de la visite de sélection ou à l’état basal, une péricardite évolutive, un bloc de branche gauche (BBG), ou un stimulateur cardiaque implanté.
• Toute autre affection cardiaque cliniquement significative ou risque d'affection cardiaque significative, telle qu’une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète mal contrôlé, une hypothyroïdie, une hyperthyroïdie, une hypertension artérielle pulmonaire.
• Utilisation de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointe, si ces traitements ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments avant de démarrer le traitement de l'étude.
• Trouble de la fonction gastro-intestinale (GI) ou pathologie GI susceptible d’interférer significativement avec l’absorption du ruxolitinib ou du panobinostat oral, tel que des nausées incontrôlées, des vomissements, des diarrhées, un syndrome de malabsorption ou une résection de l'intestin grêle.
• Antécédent d’hypersensibilité à l’un des médicaments de l’étude ou à des médicaments de classe chimique similaire et leurs excipients.
• Traitement nécessaire par des agonistes des récepteurs des facteurs de croissance hématopoïétiques, et/ou refus ou incapacité du patient d'interrompre le traitement (par ex. érythropoïétine (EPO), facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF), romiplostim, eltrombopag).
• Infection bactérienne, fongique, mycobactérienne, virale ou parasitaire cliniquement significative nécessitant un traitement. Les patients présentant une infection bactérienne aiguë nécessitant une antibiothérapie doivent retarder leur sélection/inclusion jusqu’à la fin de l’antibiothérapie, qui doit être déclarée sûre par l’investigateur pour pouvoir participer à l'étude.
• Sérologie VIH, VHA, VHB ou VHC positive.
• Toute pathologie concomitante qui, selon l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou l’observance du protocole.
• Administration de médicaments à l'essai pour traiter une pathologie autre que la myélofibrose dans les 28 jours précédant l’inclusion.
• Incapacité à avaler des gélules ou des comprimés.
• Patient actuellement éligible, ayant l'option, et souhaitant bénéficier d'une allogreffe de cellules souches.
• Incapacité du patient à comprendre le formulaire de consentement éclairé ou refus de le signer.
• Femme enceinte ou allaitant.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité dose limitante.