Pal-Angi3 : Essai de phase 1 évaluant l’association de l'imatinib et du cyclophosphamide, par voie orale en administration métronomique, chez des patients ayant une tumeur rare.

Résumé

L’objectif de cet essai est de déterminer la dose d’imatinib la plus adaptée à administrer en association avec du cyclophosphamide, pour le traitement de tumeurs rares. L'imatinib et le cyclophosphamide seront administrés par voie orale (comprimés). Des doses différentes d'imatinib pourront être administrées aux patients, selon un schéma standard d'escalade de doses. Les patients recevront tout d’abord une première cure de traitement de 6 semaines comportant une phase préliminaire puis une phase d'association. Lors de la phase préliminaire, les patients recevront de l’imatinib 1 à 2 fois par jour selon la dose, tous les jours pendant 2 semaines. Pendant les 4 semaines suivantes (phase d'association), les patients recevront quotidiennement de l’imatinib 1 à 2 fois par jour selon la dose, ainsi que du cyclophosphamide 2 fois par jour. Des prélèvements de sang seront effectués le premier jour de la phase d'association puis 13 jours après, pour une analyse de pharmacocinétique. Pour les cures suivantes, les patients recevront un traitement d’association avec des modalités identiques à celles de la première cure. Les cures seront répétées toutes les 4 semaines, en l'absence de progression de la maladie ou d’intolérance. Les patients seront suivis pendant 18 mois après l’arrêt du traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

• N°RECF : RECF0898
• EudraCT/ID-RCB : 2008-004212-12
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT01046487, http://www.nature.com/articles/bjc2013648

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Imatinib mésylate plus cyclophosphamide par voie orale en administration métronomique : étude l’escalade de dose d’imatinib mésylate chez des patients présentant une tumeur rare étude de phase I.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’un essai de phase 1, en escalade de dose, non randomisé et multicentrique. Les patients reçoivent tout d’abord une première cure de traitement de 6 semaines comportant une phase préliminaire de 2 semaines puis une phase d'association de 4 semaines. Lors de la phase préliminaire, les patients reçoivent de J1 à J14 de l’imatinib PO 1 à 2 fois par jour (selon la dose). Lors de la phase d'association, les patients reçoivent de J15 à J42, de l’imatinib PO 1 à 2 fois par jour (selon la dose) ainsi que du cyclophosphamide en administration orale métronomique à dose fixe, PO 2 fois par jour. Dix à onze prélèvements de sang sont effectués à J15 et J28, pour analyse pharmacocinétique. Les patients reçoivent ensuite des cures d’associations, avec les mêmes modalités que pour la phase d’association de la première cure. Ces cures sont répétées toutes les 4 semaines, en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. L’imatinib est délivrée selon un schéma d’escalade de dose testant jusqu’à 4 paliers de dose. La toxicité dose limitante est évaluée au cours de la phase d'association de la cure 1 (de J15 à J42) de chacun des paliers de doses. Les patients sont suivis pendant 18 mois après l’arrêt du traitement.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée et recommandée de l’imatinib mésylate en association à une dose fixe de cyclophosphamide.

Objectifs secondaires :

• Décrire la nature et la sévérité des événements secondaires (NCI CTCAE, Version 3.0).
• Évaluer les taux de réponse et de non progression après 2 cycles de traitement (RECIST), et le taux de réponse (Choi) chez les patients porteurs de GIST.
• Estimer la survie sans progression.
• Décrire la pharmacocinétique de l’imatinib mésylate en association au Cyclophosphamide oral métronomique.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur du stroma gastro-intestinal (GIST), chordome, dermatofibrosarcome (localement avancé et progressif), mélanomes muqueux et choroïdiens métastatiques, cylindrome métastatique et progressif quelque soit le site primitif, tumeur desmoïde, engageant le pronostic vital, comme des lésions évolutives mésentériques ou basi-crâniennes.
• Maladie métastatique ou localement avancée inopérable ne relevant pas d'un traitement standard.
• Tumeur mesurable avec au moins une lésion mesurable (RECIST).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS) dans les 7 jours précédant l'inclusion.
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes >= 100 x 10^9/L, lymphocytes >= 0,7 x 10^9/L, albumine sérique >= 36 g/L.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 1,5 x LNS (<= 5 x LNS en présence de métastases hépatiques), bilirubine totale <= 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (Cockroft).
• Fonction cardiaque : FEVG normale.
• Test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la randomisation et contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Autre maladie néoplasique évolutive.
• Traitement antérieur (radiothérapie, systémique ou chirurgie majeure) dans les 28 jours précédant le début de l’essai.
• Toxicité antérieure non résolue.
• Allergie connue à l’Endoxan® ou au Glivec®.
• Insuffisance médullaire sévère.
• Cystite, cyctite hémorragique.
• Insuffisance rénale sévère.
• Porphyrie hépatique connue.
• Déficit immunitaire sévère connu.
• Autre traitement antitumoral en cours.
• Infection active sérieuse, infection urinaire aiguë.
• Galactosémie congénitale connue.
• Intolérance au fructose connue ou syndrome de malabsorption du glucose et du galactose connu ou déficit en lactose ou en sucrase-isomaltase connu.
• Maladie chronique non contrôlée médicalement, et en particulier une insuffisance cardiaque chronique congestive.
• Incapacité à recevoir les 2 premières semaines de traitement de la phase d’association (soit les 4 premières semaines du cycle 1).
• Tout traitement concomitant pouvant interférer avec la pharmacocinétique.
• Incapacité d’avaler.
• Participation à une étude clinique comportant une molécule expérimentale.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
• Femme enceinte ou allaitant.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Tolérance (NCI-CTCAE version 3.0).