PIKHER2 : Essai de phase 1-2 évaluant la tolérance puis l’efficacité du BKM120 associé au lapatinib, chez des patients ayant un cancer du sein récidivant, localement avancé ou métastatique, HER2+.

Résumé

L’objectif de cet essai est de déterminer la meilleure combinaison de doses du BKM120 et du lapatinib, puis d’évaluer son efficacité, chez des patients ayant un cancer du sein récidivant, localement avancé ou métastatique, HER2+. Les patients recevront des comprimés de BKM120 et de lapatinib toujours les jours, en absence de rechute ou d’intolérance. Au cours de cet essai, des prélèvements de sang et de tumeur seront prélevés avant le début et durant le traitement pour l’évaluation de marqueurs biologiques.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

• N°RECF : RECF1724
• EudraCT/ID-RCB : -
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT01589861

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase Ib/II évaluant la sécurité et l’efficacité du BKM120 en combinaison avec le lapatinib dans les cancers du sein récidivants, localement avancés ou métastatiques, HER2+ résistants au trastuzumab avec activation de la voie PI3K.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’un essai de phase 1-2, non randomisé et multicentrique. Les patients reçoivent du BKM120 PO et du lapatinib PO, tous les jours en cures de 28 jours. Le traitement est poursuivi en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Au cours de la phase 1, différentes doses de lapatinib et de BKM120 sont testées (en escalade de doses). Des prélèvements de sang et de tumeur sont prélevés pour l’évaluation des marqueurs biologiques avant et sous traitement. Des échantillons de sang sont prélevés pour l’évaluation pharmacocinétique sur les patients de la phase 1 et 15 patients de la phase 2.

Objectif(s) principal(aux) : Phase Ib : Déterminer la dose maximale tolérée de BKM120 administré par voie orale en association au lapatinib. Phase II : Déterminer le taux de réponse objective (RECIST V1.1).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la sécurité et la tolérance de l’association.
• Évaluer le bénéfice clinique.
• Évaluer la survie sans progression.
• Déterminer le profil pharmacocinétique du BKM120 oral en association au lapatinib et monitorer l’exposition au lapatinib.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein localement avancé, récidivant ou métastatique histologiquement confirmé HER2 + (IHC 3+ ou FISH positif) après échec du trastuzumab.
• Pas plus de 3 lignes de traitement anti-HER2. Pas plus de 3 lignes antérieures de chimiothérapie pour la maladie métastatique dans la phase II et pas plus de 4 lignes antérieures de chimiothérapie dans la phase Ib d’escalade de dose.
• Maladie mesurable : phase Ib, au moins une lésion mesurable ou non mesurable (RECIST 1.1), phase II, au moins une lésion mesurable (RECIST 1.1).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Phase II : activation de la voie PI3K/AKT détectée selon au moins un des critères suivant : PTEN négative en IHC ou mutations somatiques (exons 9 et 20) de PIK3CA et/ou surexpression de phospho-AKT en IHC.
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes >= 100 x 10^9/L, hémoglobine >= 9 g/dL.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ LNS (ou <= 3 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine <= LNS (ou <= 1,5x LNS en cas de métastases hépatiques), ou bilirubine totale <= 3 x LNS avec bilirubine directe dans les limites de la normale chez des patients avec un syndrome de Gilbert bien documenté).
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Valeurs biologiques : potassium et calcium dans les limites de la normale, magnésium ≥ LNI, amylase ≤ LNS, lipase <= LNS, glycémie à jeun (FPG) <= 120 mg/dL ou <= 6,7 mmol/L.
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
• FEVG de base > 50% (MUGA ou ECHO).
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Présence de métastases cérébrales non traitées.
• Traitement antérieur par lapatinib, neratinib ou inhibiteur de PI3K.
• Insuffisance hépatique aiguë ou chronique, insuffisance rénale ou pancréatique.
• Neuropathie périphérique ≥ grade 2 (CTCAE).
• Trouble de l’humeur suivant évalué par l’investigateur ou un psychiatre : antécédent médical documenté ou actuel d’épisode dépressif majeur, troubles bipolaires (I ou II), trouble obsessionnel compulsif, schizophrénie, antécédent de tentative de suicide ou d’idées suicidaires, ou idées d’homicide (risque immédiat de nuire aux autres) ; anxiété ≥ grade 3 CTCAE ou score >= 10 au questionnaire PHQ-9, ou score >= 15 à l’échelle d’évaluation de l’humeur GAD-7, ou a coché une réponse positive de 1, 2 ou 3 à la question numéro 9 relative aux pensées suicidaires du questionnaire PHQ-9 (indépendamment du score total de l’échelle PHQ-9).
• Diarrhée ≥ grade 2 CTCAE.
• Pathologie cardiaque active notamment : QTc > 480 msec sur l’ECG du screening (utilisant la formule QTcF), angine de poitrine nécessitant un traitement anti-angineux, arythmie ventriculaire sauf contractions ventriculaires prématurées bénignes, arythmie supraventriculaire et nodale nécessitant un pacemaker ou non contrôlée sous traitement, anomalie de conduction nécessitant un pacemaker, pathologie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque, péricardite symptomatique.
• Antécédent de dysfonctionnement cardiaque, notamment : infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, antécédent documenté d’insuffisance cardiaque congestive (classification III-IV, NYHA), cardiomyopathie documentée, autre pathologie cardiaque cliniquement significative tel que hypertension non contrôlée.
• Diabète mal contrôlé (HbA1c > 8 %).
• Autre pathologie concomitante sévère et/ou non contrôlée (par ex : infection active ou non contrôlée, pancréatite chronique, hépatite chronique) qui pourrait engendrer des risques inacceptables ou compromettre la compliance au protocole.
• Trouble de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale qui pourrait altérer significativement l’absorption du BKM120 (par ex : pathologie ulcérative, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, ou résection de l’intestin grêle).
• Traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques (par ex., G-CSF, GM-CSF) dans les 2 semaines avant le début du traitement.
• Traitement présentant un risque connu de prolongation de l’intervalle QT ou induisant des torsades de pointes, ne pouvant pas être ni arrêté ni remplacé par un autre traitement avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par un médicament connu pour être un inhibiteur ou inducteur modéré et fort de l’enzyme CYP3A, et ne pouvant pas être ni arrêté ni remplacé par un autre traitement avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement chronique par stéroïdes ou autre agent immunosuppresseur.
• Chimiothérapie ou thérapie ciblée dans les 4 semaines (6 semaines pour nitrosourée, anticorps [autre que trastuzumab] ou mitomycine-C) avant le début du traitement de l’étude ou effets secondaires d'un tel traitement toujours actifs.
• Traitement par une petite molécule de façon continue ou (sauf anticorps monoclonal) ≤ 5 demi-vie effective avant le début du traitement de l’étude ou effets secondaires d'un tel traitement toujours actifs.
• Radiothérapie large dans les 4 semaines ou irradiation limitée palliative dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou effets secondaires d'un tel traitement toujours actifs.
• Intervention chirurgicale lourde dans 28 jours avant le début du traitement de l’étude ou effets secondaires d'un tel traitement toujours actifs.
• Sérologie VIH positive.
• Autre cancer dans les 3 ans précédant l’inclusion, excepté un carcinome basocellulaire cutané traité ou un carcinome in situ du col de l’utérus excisé.
• Patient incapable ou peu disposé à se soumettre au protocole de l’étude ou à coopérer totalement avec l’investigateur.
• Femme enceinte ou allaitant.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase Ib : Dose maximale tolérée de BKM120 administré par voie orale en association au lapatinib. Phase II : Taux de réponse objective (RECIST V1.1).