RC48 : Essai de phase 1-2 évaluant une thérapie cellulaire basée sur le transfert adoptif de cellules lymphocytaires allogéniques à activité cytotoxique naturelle, en association au cetuximab, chez des patients chez des patients ayant des métastases hépatiques d'un cancer primitif du colon, du rectum, de l'intestin grêle ou du pancréas.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Métastases hépatiques.
  • Cancer du pancréas.
  • Cancer colorectal métastatique.
  • Cancer de l'intestin grêle.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans

Promoteur :

Centre Hospitalier Régional Universitaire (CHRU) de Besançon

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Financement :

PHRC National Cancer 2005

Avancement de l'essai :

Ouverture effective le : 04/11/2009
Nombre d'inclusions prévues : 22
Nombre effectif : 9 au 20/05/2014
Clôture effective le : -

Résumé

Les cellules "Natural Killer" (NK) font partie du système de défense de l’organisme. Elles interviennent notamment dans la destruction des cellules tumorales. L’objectif de cet essai est de développer une stratégie permettant d’évaluer l’injection de ce type de cellules, chez des patients chez des patients ayant des métastases hépatiques d'un cancer primitif du colon, du rectum, de l'intestin grêle ou du pancréas. Un traitement par anticorps (cetuximab) sera associé à l’injection des cellules NK. Au cours d'un traitement de 8 jours de préparation à la thérapie cellulaire, les patients recevront deux injections de cetuximab et des perfusions de fludarabine et de cyclophosphamide. Le prélèvement des cellules alloréactives se fera chez un donneur par cytaphérèse. Le transfert des cellules NK se fera ensuite chez le patient par injection hépatique intra-artérielle. Le traitement post-greffe comprendra des injections d’interleukine2, deux fois par semaine jusqu’à 6 injections et du cetuximab une fois par semaine.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF0139
  • EudraCT/ID-RCB : -

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1-2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Christophe BORG

3 boulevard Alexandre Fleming,
25030 Besançon,

03 81 66 87 05

http://www.chu-besancon.fr

Contact public de l'essai

Christophe BORG

3 boulevard Alexandre Fleming,
25030 Besançon,

03 81 66 87 05

http://www.chu-besancon.fr

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Thérapie cellulaire basée sur le transfert adoptif de cellules lymphocytaires allogéniques à activité cytotoxique naturelle, en association au cetuximab pour le traitement des métastases hépatiques des cancers d’origine colorectale ou pancréatique.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'un essai de phase 1-2, non randomisé et multicentrique. Lors du traitement de conditionnement préalable à la greffe (J0), les patients reçoivent du cetuximab à J-8, de la fludarabine de J-6 à J-4 et du cyclophosphamide à J-6. Le cetuximab est également administré à J-1 puis toutes les semaines après la greffe. Un greffon de cellules mononuclées est prélevé sur le donneur par cytaphérèse à J-1 ; les cellules NK sont ensuite sélectionnées par tri magnétique et par culture. A J0, les patients reçoivent des cellules NK en injection intra-artérielle hépatique puis, 12 heures après, une injection d’interleukine2, répétée 2 fois par semaine jusqu’à 6 injections. Trois paliers de dose de cellules NK sont prévus et administrées selon les modalités classiques de l'escalade de dose.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la toxicité du traitement.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la morbidité et la mortalité.
  • Évaluer la fréquence et la gravité de la maladie du greffon contre l’hôte (GvH).
  • Évaluer le taux de contrôle de la maladie tumorale, les réponses cliniques objectives, la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer les éléments immunohistochimiques et moléculaires corrélés aux évènements cliniques favorables en réalisant une étude exhaustive des molécules exprimées par les tumeurs et impliquées dans l’activation des cellules NK.
  • Élaborer une procédure d’immunomonitoring permettant de définir le statut de survie, de prolifération et de l’activation des cellules NK après le transfert adoptif.
  • Évaluer l’influence du conditionnement et du traitement sur la reconstitution des cellules immunitaires du patient, particulièrement des lymphocytes T régulateurs et les cellules dentritiques circulantes.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Cancer primitif colorectal, grêle ou pancréatique, d'origine adénocarcinomateuse ou neur-endocrine.
  • Présence de métastases hépatiques (la présence d'autres sites métastatiques ou de la tumeur primitive est autorisée).
  • Maladie évaluable : lésion ≥ 10 mm.
  • Expression confirmée de l'EGFR sur plus de 10% des cellules tumorales.
  • Disponibilité d'un prélèvement biopsique conservé en paraffine ou congelé (3 lames blanches minimum).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Tests biologiques hépatiques : transaminases < 5 × N, bilirubine < 1,5 × N.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 × N ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min.
  • Donneur allogénique présentant au moins une incompatibilité KIR/MHC de classe I du receveur.
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Donneur < 18 ans ou ≥ 70 ans.
  • Insuffisance cardiaque ou respiratoire symptomatiques malgré traitement.
  • Maladie auto-immune active cliniquement ou ayant nécessité un traitement immunosuppresseur dans les 3 mois précédant l’inclusion.
  • Stigmates biologiques d’auto-immunité.
  • Autre contre-indication à un traitement par interleukine 2.
  • Epanchement pleural.
  • Présence d’un envahissement cérébral ou méningé.
  • Traitement par corticoïdes ou immunosuppresseur chronique ou administré dans les 3 jours précédant le transfert adoptif des cellules NK. Une corticothérapie continue à des doses ≥ 0,5 mg/kg/j per os ou IV est un facteur d’exclusion. Les corticothérapies inhalées sont autorisées.
  • Insuffisance médullaire non liée à la maladie, ne permettant pas le conditionnement : plaquettes < 80 G/l, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 G/l.
  • Anticorps anti-thyroïdien négatif.
  • Précédente administration de chimiothérapie depuis moins de 21 jours.
  • Nécessité d’un traitement cytotoxique concomitant.
  • Traitement par immunoglobulines non spécifiques en cours ou dans le mois précédant l’inclusion.
  • Sérologie VIH positive, sérologie VHB positive et positivité de l’antigénémie anti-hépatite C (les sérologies peuvent être positives).
  • Autre maladie néoplasique évolutive ou survenue dans les 5 ans (exceptés cancers cutanés basocellulaires).
  • Maladie psychiatrique évolutive passée ou actuelle.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité grade ≥ 3 (NCI-CTC).

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