Paradox-Breaking RAF Inhibitors that Also Target SRC Are Effective in Drug-Resistant BRAF Mutant Melanoma
Menée sur des lignées cellulaires de mélanome et à l'aide de xénogreffes dérivées des patients dont les tumeurs sont résistantes aux inhibiteurs de BRAF et MEK, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt de deux composés (CCT196969, CCT241161), des inhibiteurs pan-RAF, pour le traitement de première ligne des patients atteints d'un mélanome avec mutations BRAF et NRAS ou le traitement de deuxième ligne des patients dont les tumeurs ont développé une résistance
BRAF and MEK inhibitors are effective in BRAF mutant melanoma, but most patients eventually relapse with acquired resistance, and others present intrinsic resistance to these drugs. Resistance is often mediated by pathway reactivation through receptor tyrosine kinase (RTK)/SRC-family kinase (SFK) signaling or mutant NRAS, which drive paradoxical reactivation of the pathway. We describe pan-RAF inhibitors (CCT196969, CCT241161) that also inhibit SFKs. These compounds do not drive paradoxical pathway activation and inhibit MEK/ERK in BRAF and NRAS mutant melanoma. They inhibit melanoma cells and patient-derived xenografts that are resistant to BRAF and BRAF/MEK inhibitors. Thus, paradox-breaking pan-RAF inhibitors that also inhibit SFKs could provide first-line treatment for BRAF and NRAS mutant melanomas and second-line treatment for patients who develop resistance.