Engineering a HER2-specific antibody–drug conjugate to increase lysosomal delivery and therapeutic efficacy
Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer du sein sur des modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt thérapeutique d'un anticorps-médicament à base de pertuzumab et dont l'affinité pour le récepteur HER2 est réduite à pH endosomal acide afin d'améliorer la libération lysosomale et l'efficacité du médicament
We improve the potency of antibody–drug conjugates (ADCs) containing the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-specific antibody pertuzumab by substantially reducing their affinity for HER2 at acidic endosomal pH relative to near neutral pH. These engineered pertuzumab variants show increased lysosomal delivery and cytotoxicity towards tumor cells expressing intermediate HER2 levels. In HER2int xenograft tumor models in mice, the variants show higher therapeutic efficacy than the parent ADC and a clinically approved HER2-specific ADC.
Nature Biotechnology 2019