Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome
Menée à partir de l'analyse de l'ADN de 252 échantillons de moelle osseuse ou de sang périphérique prélevés sur des patients pédiatriques atteints du syndrome de Down (trisomie 21) et présentant une myélopoïèse anormale transitoire ou une leucémie myéloïde, puis menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude identifie des mutations génétiques et des mécanismes pouvant expliquer la transformation d'un syndrome myéloprolifératif transitoire en leucémie myéloïde
Myeloid leukemia in Down syndrome (ML-DS) clonally evolves from transient abnormal myelopoiesis (TAM), a preleukemic condition in DS newborns. To define mechanisms of leukemic transformation, we combined exome and targeted resequencing of 111 TAM and 141 ML-DS samples with functional analyses. TAM requires trisomy 21 and truncating mutations in GATA1; additional TAM variants are usually not pathogenic. By contrast, in ML-DS, clonal and subclonal variants are functionally required. We identified a recurrent and oncogenic hotspot gain-of-function mutation in myeloid cytokine receptor CSF2RB. By a multiplex CRISPR/Cas9 screen in an in vivo murine TAM model, we tested loss-of-function of 22 recurrently mutated ML-DS genes. Loss of 18 different genes produced leukemias that phenotypically, genetically, and transcriptionally mirrored ML-DS.